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抗炎保肝在肝脏炎症防治中作用四川省人民医院赵光斌主任医师讨论内容肝脏炎症的概述肝脏炎症的检查与诊断抗炎保肝治疗的药物及注意事项•肝脏炎症：因感染、药物、酒精或代谢异常引起肝细胞变性、渗出、坏死和增生性改变。肝脏炎症常见病因感染性肝病药物性肝炎（中毒性）代谢性肝病酒精性肝炎自身免疫性肝炎中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.肝脏炎症的定义和病因细菌、病毒、寄生虫。例：病毒性肝炎药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物长期大量饮酒导致非酒精性脂肪性肝病病因尚未完全阐明3各种病因：感染、药物、酒精、免疫、代谢、中毒等和遗传性。炎症因子释放，引起炎症细胞浸润肝细胞变性、坏死、增生导致或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏纤维化导致或加重肝组织结构异常肝衰竭肝硬化HCC各种原因引起肝损害的机理肝功能失代偿、死亡41.充血、水肿和渗出反应3.肝细胞再生2.肝细胞变性与坏死4.慢性化的纤维增生各种原因引起肝脏炎症病理变化肝脏炎症病理变化特点大量淋巴细胞浸润1.细胞水肿—气球样变2.毛玻璃样变性3.嗜酸性变气球样变毛玻璃样变性嗜酸性变点状坏死桥接坏死碎片状坏死大片状坏死肝细胞沿未破坏的网状支架进行，可恢复原有结构网状支架塌陷，肝细胞再生形成不规则的结节状炎症活动度（G）纤维化程度（S）级汇管区及周围小叶内期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症（CPH）变性及少数坏死灶1汇管区纤维化扩大，限局部窦周及小叶内纤维化2轻度PN（轻型CAH）变性；点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN（中型CAH）变性、坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PN（重型CAH）BN广泛，累及多个小叶、多小叶坏死4早期肝硬化或肯定的肝硬化注：BN：桥接坏死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemealnecrosis）肝脏炎症辅助检查项目肝生化检查ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、ALP等PT及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示预后不良肝炎病毒学指标HBV、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染肿瘤标志标志如AFP、CA19-9、AFU等，以早期发现肝癌影像学包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌，必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度Fibroscan可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估肝组织活检是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期两个方面患者体征，与询问病史，病毒血清学检测临床症状及体征。肝生化、影像学等检查、肝活检肝生化、纤维化、肿瘤标志等检查和病情评估。肝活检是否同其他疾病混淆肝生化检查是判断肝脏炎症及疾病进展的临床常用指标，其中ALT是临床应用较广泛的反映肝脏炎症的指标注：肝活检是创伤性操作，限制了其在临床的应用•对于诊断肝细胞损伤的敏感度高1•不同个体基线值差异较大，故同一个体的前后比较更有意义2•血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展，但不是绝对的。3•ALT在血液中缓慢上升和缓慢下降，要恢复正常水平需要2～3个月。4国外有研究显示：ALTULN应为：女19IU，男30IU。Hepatology,2007,46:1750-1758ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388ALT一直处于较高水平，或者ALT经常波动，从未恢复正常肝硬化发生率肝功能失代偿发生率肝癌发生率肝病发展的不同阶段及治疗重点*:病因治疗是针对各种肝病病因进行针对性治疗，包括抗病毒、戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯、加强运动等。保肝药物作用靶点肝细胞坏死病因治疗*细胞异常增生基质增加炎症反应细胞膜损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤对症治疗抗肝纤维化抗肝硬化治疗病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎※代谢性疾病※,等抗癌治疗肝移植肝纤维化肝硬化肝细胞癌肝功能衰竭16病毒性肝炎抗病毒治疗病毒性肝炎的发病是病毒与宿主细胞相互作用的过程，致病因子是肝炎病毒，所以抗病毒治疗是病毒性肝炎治疗的根本方法。181.最大限度地长期抑制病毒或清除病毒；2.减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化；3.延缓和减少肝脏功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生；4.改善病人生活质量和延长存活时间。病毒性肝炎的总体治疗目标19病毒性肝炎治疗，抗病毒是关键抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。20病毒性肝炎为什么要抗炎保肝治疗1.并非所有病毒性肝炎患者均可接受抗病毒治疗；2.NUCs、IFNa二者无直接抗炎作用；3.肝细胞内HBVcccDNA难以清除；4.病毒变异出现耐药引起病情反复；5.病毒抑制但炎症仍然会持续存在；6.合并存在其他肝损害因素。抗炎保肝治疗在肝脏炎症治疗中作用由于抗病因治疗无直接抗炎作用，抗炎保肝治疗通过不同的作用机制，能有效抑制肝脏组织炎症，减少肝细胞破坏，延长或阻止肝纤维化的发展；这不但是抗病因治疗过程中的有效辅助治疗，而且也是许多病因治疗无效患者的一个重要的治疗方法；所以病因治疗不能代替抗炎保肝治疗。抗炎保肝治疗的机理1.抑制过强的免疫应答，减少过多炎症因子的释放；2.对抗氧自由基，抗氧化作用；3.增强肝细胞的解毒和生物转化功能；4.保护和稳定肝细胞膜；5.促进肝脏细胞再生和修复；6.改善肝脏微循环；7.促进肝细胞各种蛋白的合成；8.协助抗病毒药物作用于多个靶点。抗炎保肝药物是指具有改善肝脏功能，促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能作用，减少肝细胞损伤等一类药物。抗炎保肝药物分类1.抗炎类药物2.肝细胞膜修复保护剂3.解毒类药物4.抗氧化类药物5.利胆类药物抗炎保肝药物定义一、抗炎类药物抗炎类药物主要有甘草类制剂具有类似（GC）的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝脏功能。1.类固醇样作用；2.抗过敏作用；3.免疫调节作用；4.增强灭活病毒作用；5.抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理损害，改善受损的肝细胞功能。二、肝细胞膜修复保护剂此类代表药物有多烯磷脂酰胆碱。1.多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分，可进入肝细胞并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性使受损肝功能和酶的活性恢复正常。2.调节肝脏能量代谢，促进肝细胞的再生，并将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式。3.减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝纤维化等功能。三、解毒药物此类代表药物为谷胱甘肽(GSH)。这类药物分子中含有巯基，可以保护肝细胞。1.参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢;2.改善肝脏的合成，有解毒、灭活功能；3.促进胆酸分泌，有利于脂肪及脂溶性维生素吸收;4.补充外源性GSH，终止肝细胞损伤。5.增加组织氧的灌注，纠正组织缺氧，防止细胞进一步坏死。四、抗氧化药物抗氧化药物主要有水飞蓟素和双环醇。1.抗脂质氧化，防止线粒体损伤，有快速降低ALT、AST作用；2.对CCI4等毒物引起的各类肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用；3.水飞蓟素可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子及肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用。五、利胆类药物此类药物主要有熊去氧胆酸和S-腺甘蛋氨酸1.促进肝内淤积胆汁的排泄，达到退黄、降酶及减轻症状；2.改变胆盐成分，增加胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，减轻疏水性胆汁酸的毒性作用，起到保护肝细胞膜的作用；3.调节肝内免疫功能，减少肝细胞损害。保肝药物使用药原则•同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用1～2种抗炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担。且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。用药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案（Ⅲ）对于慢性HBV感染者，当首次出现血清ALT升高时，为了准确判断其是否进入免疫清除期及进行抗病毒治疗，不建议过早进行抗炎保肝治疗（Ⅲ）对于慢性HCV感染者，只要血清HCVRNA阳性，且无抗病毒治疗的禁忌证，均应给予规范的抗病毒治疗。其中，对于血清ALT升高或肝组织学显示有明显炎症的患者，应给予适当的抗炎保肝治疗（Ⅲ）在易于引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理包括抗结核药物及抗肿瘤药物等时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物（Ⅰ）29用药疗程用药疗程应根据不同病因及病情而定，并注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复（Ⅲ）适当休息，合理饮食，，养成良好生活方式，控制或避免各类肝损害因素的刺激，定期体检和发现肝脏病情，上述措施对于防治各类肝脏炎症具有重要意义（Ⅲ）3031应用抗炎保肝药物注意事项抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代病因治疗药物间相互作用常可引起不良反应，容易加重肝脏负担，因此不宜同时应用多种抗炎保肝药物1232应用抗炎保肝药物注意事项用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，及时合理调整用量.取得治疗效果时不可骤然停药，应根据病情逐渐减量以至停，避免病情反复3433应用抗炎保肝药物注意事项联合用药。不同的保肝药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配可起到更好的保肝作用。用药疗程根据不同的病因及病情而定，用药中注意逐渐减量，缓慢停药，56总结•肝脏炎症是肝脏疾病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路•血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及疾病进展情况，血清ALT升高是反映肝脏炎性损害的常用指标•病因治疗尚未完全解决的所有的肝损害的问题，应将抗炎保肝作为综合治疗的重要组成部分•临床建议选择作用机制明确，循证医学证据充分的抗炎保肝药物，并对用药原则、疗程及预防用药适当把握341