抗焦虑药

抗焦虑药•第二节苯二氮卓类药物•第二节非苯二氮卓类药物(抗抑郁药和β-受体阻滞药)理想的抗焦虑药物•耐受性好，应用范围广泛•能消除焦虑，但不引起过度的镇静催眠•能产生松弛作用，但不引起錐体外系障碍或共济失调•不抑制呼吸中枢•无成瘾危险GABAA受体由五个亚基（2α2β1γ）组成五边形镶嵌在神经细胞膜双脂层中中心部位形成一个0.5nm直径的GABA门控Cl-通道思诺思GABAA受体亚型最新认识•1-6•1-4•1-4•••过去认识•GABAA受体的α受体（也称苯二氮卓受体）主要分为α1α2α3三个亚型•分布：–α1α2主要集中在中枢神经系统–α3通常是周围性分布•主要介导效应：–α1——镇静催眠作用、顺行性遗忘、抗惊厥–α2——抗焦虑作用–α3——肌肉松弛作用第一节苯二氮卓类药物苯二氮卓类药是一类作用于中枢苯二氮卓类受体，具有镇静、抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用的药物。本类药物比巴比妥类毒性小，不良反应也小。类别药名半衰期(h)成人剂量(mg/d)半衰期短三唑仑咪哒唑仑1.5～5.520.125～1.57.5～15半衰期中等长劳拉西泮三羟安定10～205～82～910～30半衰期长阿普唑仑氯硝西泮地西泮硝西泮艾司唑仑氟西泮12～153420～708～3610～2430~1000.4～102～102.5～405～151～1215～30常用苯二氮卓类药的分类与剂量注：剂量范围中小剂量为镇静催眠用，高剂量为抗焦虑、抗惊厥、和控制癫痫所用苯二氮卓类•这类药物各自的药代动力学差异很大1,2–吸收率–半衰期–作用时间长短•老年人长期使用会损害记忆3•突然撤药会出现失眠反弹11.RakelRE.JFamPract.1993;36:551-558.2.DrugFactsandComparisons®2002.St.Louis,Mo:FactsandComparisons;2002.3.HanlonJT,etal.ClinPharmacolTher.1998;64:684-692.记忆损害包括l降低学习新知识的能力，但对已获得的知识几乎无影响。l严重损害注意力和即刻记忆。l不损害语意记忆（概念、词语或物体的回忆）l影响情景记忆（已发生的事件）并需要治疗，但是很少影响自主回忆。l判断记忆是否正确的主观感受不受影响。戒断反应•一般认为苯二氮卓类药物与其他精神科药物相比依赖和滥用的现象少，但长期使用仍可产生。•长期用苯二氮卓类药物只引起轻度依赖，而戒断综合征进一步强化依赖。因此，终止治疗时应逐渐减量。一般在医师指导下终止治疗，可以避免上述现象。•有药物滥用和酗酒史的患者易大剂量服药，故也容易发生戒断反应，在终止治疗时产生严重的症状，如烦躁不安、抑郁、惊恐、偏执及肌强直等。•戒断反应是长期药物治疗后的适应性变化；该现象包括患者对药物心理上的耐受和终止治疗时躯体和心理的变化。BZDs10年药物依赖病例报告(1992-2002)(病例报告共160篇)•Diazepam病例报告共18篇，6篇有文摘，但其中1篇看不出具体例数。•Lorazepam病例报告共27篇，其中9篇有文摘，但其中1篇看不出具体病例数，另18篇无文摘。有文摘的病例报告所报病例数共有38例，但并非这38例药物依赖均由lorazepam引起，还涉及到其他药物。•Alprazolam病例报告共12篇，其中4篇有文摘，8篇无文摘。有文摘的病例报告所报病例数共有4例。•Triazolam病例报告共5篇，均有文摘。其中4篇所报病例数共有35例，另一篇看不出具体例数。抗焦虑药物的适应证•主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠等•常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗适应症•1、急、慢性焦虑状态•2、神经症如恐惧症、焦虑症、强迫症、躯体形式障碍、神经衰弱等•3、应激相关障碍如急性应激障碍、创伤后应激障碍、适应障碍等。•4、精神疾病伴随的焦虑。•5、更年期综合症。•6、睡眠障碍。•7、躯体疾病所致焦虑。•8、检查前的紧张状态。•9、手术前、麻醉前给药。•10、神经肌肉抽搐。•11、痉挛性疾病。•12、癫痫。•13、巴比妥、乙醇成瘾戒断时替代药物。禁忌症•1、药物过敏•2、重症肌无力患者•3、孕妇、哺乳期慎用•4、呼吸系统疾病，肺功能受损严重者慎用临床应用•1、根据病情特点和药物作用特点选用药物。如急性焦虑发作可用作用时间短的药物，慢性焦虑则可用作用时间长的药物。•2、治疗睡眠障碍通常单次睡前30min给药，小剂量开始。•3、治疗焦虑一般每日给药2~4次。从小剂量开始，逐渐加量，剂量因人而宜•4、主要通过口服给药，严重焦虑、紧张状态，可用肌内注射，效果不好可用静脉给药。•5、具体用量视病情而定。•6、单次或多次注射给药，症状控制后改口服给药。•7、治疗癫痫和神经肌肉疾病的用法，参见神经科疾病相关部分。•8、药物减量应逐渐进行。（1）广泛性焦虑症可选用中长效药阿普唑仑、劳拉西泮、艾司唑仑、地西泮、氯硝西泮等。广泛性焦虑具有慢性的病程，首次治疗，苯二氮卓类药应用到6～22周。过早减药易引起症状反跳。一般从小剂量开始。如阿普唑仑0.4mg，3/d，效果不好可加到2.4～4mg/d；地西泮2.5mg，3/d，可加到15～30mg/d。（2）惊恐障碍本类药物控制惊恐发作具有疗效好、显效快的优点。一般应从小剂量开始，应用如：阿普唑仑最大剂量可达6mg/d；地西泮最高剂量30mg/d；氯硝西泮6mg/d。通常1～2周内达治疗剂量，症状控制后继续治疗6个月，然后适当减量维持治疗12个月。（3）社交焦虑阿普唑仑治疗量1.2～10mg/d，氯硝西泮2～6mg/d等，治疗疗程3～6个月，6个月后逐渐减量。有时还需结合抗抑郁药治疗、行为治疗。（4）强迫症苯二氮卓类药作为强迫症的辅助治疗药，减轻焦虑及激越。氯硝西泮2～10mg/d。（5）创伤后应激障碍一般作为SSRI及三环类抗抑郁药的辅助治疗。苯二氮卓类药能改善创伤后应激障碍的失眠、觉醒水平增高、噩梦及焦虑症状。阿普唑仑的最大剂量为0.4～2.4mg/d，氯硝西泮2～6mg/d，从小剂量开始，逐渐加到治疗量。（6）精神活性物质滥用戒断状态苯二氮卓类药能有效减轻酒精依赖等精神活性物质及镇静药滥用的戒断状态，特别是对戒断反应中的焦虑症状的改善有效。剂量应参照饮酒量，其换算公式为：500g/d(50%～60%)，白酒=地西泮20～40mg/d。给药途径一般为口服，须3次/d用药。常用地西泮10～40mg/d，戒断症状表现为严重焦虑症状者可静脉注射，症状改善后逐渐减药、停药。（7）精神疾病伴随的焦虑状态a、精神分裂症、情感性精神病及其他精神障碍常出现焦虑症状b、服用抗精神病药物时也可出现焦虑，苯二氮卓类药物能有效减轻伴随的焦虑，每日用药2～4次，用药原则与方法参见本节“广泛性焦虑症”的治疗。（8）躯体疾病伴发的焦虑a、许多躯体疾病常伴有严重的焦虑，如心血管疾病、哮喘、感染性疾病及内分泌疾病。b、在处理躯体疾病或医学诊疗过程中伴发的疼痛、紧张、恐惧时，可使用短效的苯二氮卓类药口服或静脉注射。注意事项•1、常见不良反应是中枢神经系统的过度抑制，表现为头晕、嗜睡、疲倦、肌无力，大剂量时可有震颤、共济失调、及近记忆损害，尤以老年患者更易出现，故老年患者使用本药剂量应谨慎。•2、本药可以影响反应速度，服药时应避免驾车和从事有危险的机械操作。•3、极少数患者可以出现激动不安、失眠等。偶见皮疹、粒细胞减少、肝细胞损伤等过敏性反应。•4、高剂量、长期使用可以产生耐受性、依赖性，骤然停药可以出现失眠、烦躁不安、紧张、焦虑、出汗、震颤、抽搐等戒断症状，对症处理，很快可以控制。•5、过量中毒时应注意保持呼吸道通畅，必要时人工呼吸机予以人工通气，维持血容量及心脏功能，促进药物从肾脏排泄，包括血液透析。注意事项•6、本类药物之间一般不联合用药，因不会提高疗效且易发生蓄积。•7、通常不与乙醇和中枢抑制药合用。•8、苯二氮卓类药物口服吸收好，肌内注射吸收不恒定（除个别药物如劳拉西泮等）•9、本类药物半衰期不一，短者适用于催眠，长者适用于抗焦虑治疗。•10、老年人，肝肾疾病患者可以使本类药物的半衰期延长。使用本药时剂量降低。注意事项•11、肺功能受损的患者，使用本类药物可以发生呼吸抑制，应谨慎使用。•12、苯二卓类药物静脉注射太快，可能发生低血压、呼吸抑制，应加以注意。如成年人地西泮静脉注射不超过5mg/min，劳拉西泮不超过2mg/min。•13、治疗焦虑障碍，为了达到有效而稳定的血药浓度，一般每日用药2～4次。用药数天到一周可有效而快速减轻焦虑。第二节非苯二氮卓类药物•目前常用的有丁螺环酮、黛力新和抗抑郁药中的三环类、四环类、SSRI类和新一代抗抑郁药。其他有β受体阻滞剂药普奈洛尔，抗组胺类的羟嗪。•抗抑郁药，尤其SSRI类和新一代抗抑郁药，既有抗抑郁作用，也有抗焦虑作用，且不良反应少，已成为临床抗焦虑的常用药。一、丁螺环酮非苯二氮卓类抗焦虑药对各种类型的焦虑状态均有良好的疗效。剂量合适的情况下，大多在1－2d内产生疗效长期使用不产生耐药性及依赖作用无催眠镇静，肌肉松弛作用，无BDZ服用后的倦睡、无力的感觉，对认知功能不产生影响安全性高，对心、脑、肝、肾等重要脏器无有明显损害作用适应症：1、广泛性焦虑症2、焦虑症状禁忌症：1、本药过敏者2、严重的肝、肾功能不全者3、青光眼及重症肌无力者4、儿童、孕妇及哺乳期妇女0临床应用•1、本药成人使用方法，每次口服5～10mg，3/d。以后可根据治疗反应，可以每2～3d增加1～3片。通常每日剂量20～30mg，最高日剂量不超过45mg。•2、老人使用本药应从最小剂量开始，一般不超过15mg/d。注意事项•本药显效时间二周左右•常见的不良反应有头晕、头痛、口干、失眠、食欲减退、恶心呕吐、便秘。个别可见心电图T波改变、房性早博、心动过速等，多在用药后1~2周出现，以后逐渐减轻。因此，心功能不全者慎用。•本药不宜和乙醇、中枢抑制剂、降压药抗凝药、避孕药及单胺氧化酶抑制药合用。二、黛力新•适应症：1、焦虑症状2、抑郁症•禁忌症：1、严重的心脏疾病如心肌梗死恢复早期，束支传导阻滞。2、闭角型青光眼。3、急性酒精、巴比妥类药物及阿片中毒。4、药物过敏。5、兴奋躁动的患者。临床应用•1、成人2/d，每次一片。•2、焦虑严重者可以每日三片，早晨两片，中午一片。•3、老年患者从小剂量开始，1/d，每次一片，早晨口服。•4、维持治疗可以1～2次/d，每次一片。注意事项•1、本药增强机体对乙醇、巴比妥和其他中枢神经系统抑制药的反应。•2、与胍乙啶合用降低其抗高血压作用。•3、与单胺氧化酶抑制药合用可导致高血压危象。•4、药物过量时禁用肾上腺素。•5、本药不宜晚上服用。•6、与镇静药合用，应当减少镇静药物剂量。或者中午用黛力新，晚上用镇静药。•7、不良反应有口干、不安、细小震颤等。三、普奈洛尔适应症：躯体性焦虑，尤其以窦性心动过速、室上性心动过速为主要表现者禁忌症：1、支气管哮喘2、过敏性鼻炎3、窦性心动过缓或II度以上房室传导阻滞。4、充血性心力衰竭。5、心源性休克。6、同时使用单胺氧化酶抑制药临床应用•1、躯体性焦虑所致的窦性心动过速，每次10～30mg，3/d。•2、精神药物所致心动过速，每次10mg,2～3/d。•3、其他用法参见心内科用药相关章节。注意事项1、不良反应有心率减慢，严重者传导阻滞和心力衰竭；血压下降、四肢发冷；恶心、呕吐、头晕、乏力、失眠、眼花等。2、糖尿病，心、肝功能不全者慎用。3、与西米替丁、氯丙嗪、奎尼丁、硝苯地平等合用时，增加本药浓度。