胶质瘤放疗

脑胶质瘤的放射治疗中国医科大学附属第一医院李光常见的原发CNS肿瘤的WHO病理分类神经上皮来源肿瘤脑膜起源肿瘤星形细胞瘤脑膜瘤间变型星形细胞瘤不典型脑膜瘤多型性胶质母细胞瘤间变型脑膜瘤少突胶质细胞瘤血管母细胞瘤间变型少突胶质细胞瘤其它肿瘤少突胶质星形细胞瘤恶性淋巴瘤间变型少突胶质星形细胞瘤生殖细胞瘤室管膜瘤垂体瘤间变型室管膜瘤颅咽管瘤髓母细胞瘤脊索瘤III和IV级胶质瘤（根据2007年中枢神经系统肿瘤分类）WHO分级ICD-O分级星形胶质细胞来源的肿瘤间变性星形胶质细胞瘤III级9401/3胶质母细胞瘤IV级9440/3巨细胞型胶质母细胞瘤IV级9441/3胶质肉瘤IV级9442/3大脑胶质瘤病III级9381/3少突胶质细胞来源的肿瘤间变性少突胶质细胞瘤III级9451/3少突－星形胶质细胞来源的肿瘤间变性少突－星形胶质细胞瘤III级9382/3室管膜上皮来源的肿瘤间变性室管膜瘤III级9392/31.颅内肿瘤因缺乏淋巴管，所以无淋巴转移，同时血行转移也较为罕见；2.种植性转移是颅内肿瘤最多常见的播散方式，多见于髓母细胞瘤，室管膜母细胞瘤等；3.生长方式：颅内肿瘤有扩张性生长、浸润性生长、弥漫性生长、多灶性生长，和扩张兼有浸润性生长等多种形式；颅内肿瘤的病理特点目前常用的有效治疗方法手术是目前治疗颅内肿瘤最重要最基本的方法。但因为肿瘤生长位置、大小、生长方式、病理类型、生物学行为，以及如何保护CNS的重要功能等诸多因素的限制，所以“最大范围安全切除瘤体”在很大程度上无法完整实现。同时血脑屏障碍的存在，使化疗药物很难进入脑组织。所以术后放射治疗作为颅内恶性肿瘤术后治疗的必要补充，就显得愈来愈重要。现代放射治疗系统利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上，杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。⑴高度敏感肿瘤：生殖细胞瘤，髓母细胞瘤；⑵中度敏感肿瘤：垂体瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤和松果体瘤；⑶低度敏感肿瘤：星形细胞瘤，胶质母细胞瘤。病理类型和放射敏感性的关系组织学类型外科手术放射治疗化学治疗纤维型星形细胞瘤低度恶性星形细胞瘤间变型星形细胞瘤多型性胶质母细胞瘤脑干胶质瘤低度恶性少突胶质瘤高度恶性少突胶质瘤最大限度切除最大限度切除最大限度切除最大限度切除最大限度切除最大限度切除最大限度切除全切者无需术后RT/残留者局部RT（54Gy）全切者无需术后RT/残留者局部RT（54Gy）术后RT（60Gy）术后RT（60Gy）术后RT（54Gy）术后RT（54Gy）术后RT（60Gy）不提倡不提倡提倡提倡不提倡不提倡提倡常见的原发CNS肿瘤的治疗原则组织学类型外科手术放射治疗化学治疗低度恶性室管膜瘤间变型室管膜瘤髓母细胞瘤松果体生殖细胞瘤松果体非生殖细胞瘤淋巴瘤最大限度切除最大限度切除最大限度切除活检/诊断放疗最大限度切除活检术后RT(54Gy)术后CS(36Gy)局部加量(至50～60Gy)术后CS(36Gy)局部加量(至54～60Gy)CSI(36Gy)局部加量（54Gy）术后RT(54Gy)CSI(40Gy)局部加量(至60Gy)不提倡提倡提倡不提倡提倡提倡常见的原发CNS肿瘤的治疗原则1.局部野照射垂体瘤的术后放疗；手术切除不彻底的颅咽管瘤的术后放疗；胶质瘤的术后放疗。2.全脑照射原发或继发淋巴瘤；单发或多发脑转移瘤；多灶性恶性胶质瘤。3.全中枢神经系统照射松果体生殖细胞瘤；恶性室管膜瘤；髓母细胞瘤。中枢神经肿瘤照射技术胶质瘤的放射治疗胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2%，老年人群尤为明显。胶质瘤的放射治疗恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。Kristiansen等和Walker等的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组和支持治疗组生存时间分别为9个月vs.3.5个月；10.5个月vs.5.2个月，其差异具有统计学意义。Cancer，1981;47:649–52JNeurosurg，1978;49:333–43JNeurosurg1978;49:333-43总生存期（月）A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU；C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期总生存曲线中位总生存期：A组=3.2个月B组=4.3个月C组=8.1个月D组=8.0个月ABCD总生存率（%）一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大；靶区外正常组织所受照射的剂量最小；胶质瘤的术后放疗技术一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似；胶质瘤的术后放疗技术一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面：靶区的定位最准确且重复性最好。胶质瘤的术后放疗技术胶质瘤的术后三维适形放疗胶质瘤的术后三维适形放疗增强MRI图像融合技术是勾画靶区的基础概念：颅脑疾病立体定向放射外科/治疗是指将颅内某一局限性病变作为靶区,并以该靶区为中心，使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单次或分次照射，从而导致局灶性破坏，达到治愈疾病的目的。胶质瘤的立体定向放疗同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及，在其边缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的效果。该方法既不同于外科手术，也不同于常规放疗及各种近距离放疗。胶质瘤的立体定向放疗GammaknifeX-rayknifeSRS\SRT的适应症体积较小且边界清晰的病变，直径不超过3cm，在技术上易使照射剂量分布均匀，半影区陡降以保证边缘锐利。病变直径3～4cm者，应降低剂量。超过20Gy者则靶周半影区扩大，可诱发周围水肿，并发症增加。胶质瘤的立体定向放疗胶质瘤的SRS/SRT治疗适用于体积较小、形状规则、且位置较深的低度恶性胶质瘤。高度恶性胶质瘤SRS治疗效果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小，但仍可于其周缘复发。胶质瘤的立体定向放疗由于胶质瘤多呈浸润性生长，Kelly等报道在MRI的T2高信号区外可找到肿瘤细胞，SRS/SRT治疗胶质瘤尚有争议。JNeurosurg,1987;66:865但Plathow等报道91%的复发位于射野的高剂量区内；Shaw等也发现低剂量区外复发仅占5%。认为常规外照射后使用SRS/SRT对生存是有意义的。IntJRadiationOncologyBiolPhys，2003;57:996JClinOncol，2002;20:2267胶质瘤的立体定向放疗的争议转移瘤　42%其它　8%鼻咽癌　4%AVMs+CA　6%脑膜瘤9%垂体瘤15%胶质瘤16%转移瘤胶质瘤垂体瘤脑膜瘤AVMs+CA鼻咽癌其它我院2001年3月-2007年6月共治疗1143例病人SRS/SRT中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识恶性胶质瘤(WHOIII-IV)放射治疗原则方式和方法：（1）建议术后2-4周左右尽快开始放疗；（2）强烈推荐常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MVX线的外照射；（3）推荐的标准剂量为60Gy/30-33次；（4）不推荐SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选的治疗方式。术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。研究表明：恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密切相关。JNeurooncol，2007；85:339-343时间手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414RTOG83-02前瞻性随机的I/II期试验。对III-IV级病人采用超分割/加速超分割放疗747例病人，中位生存期在治疗组间未见显著差异。分割方式StrahlentherOncol2004;180:401-407治疗方法2年生存率（95%CI）P值常规分割方法15%（11.5%-18.5%）0.055改变分割方式的放疗13%(10-16%)Carsten等对超分割或加速超分割的21个临床研究进行了Meta分析，结果均未显示改变分割方式较常规分割放疗有提高生存的优势。分割方式BTCG：420例III-IV级病人入组。进行剂量-效应的分析：总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的MST也随之从28W延长至42W。剂量BrJCancer1991;64(4):769–774Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势。（12个月vs9个月，P=0.007）剂量JNeurooncol2007；85:339–343接受60Gy治疗的GBM患者的中位生存时间是58周剂量RTOG7401/ECOG1374：超过600例III-IV级患者，随机分成60Gy和70Gy组。MST分别为9.3月和8.2月。剂量3D-CRT和IMRT具有提高靶区适形度，更好的保护正常组织，给予更高的放疗剂量，且不增加周围组织的危险的优势。但采用3D-CRT和IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势。技术IMRT推量（患者数）中位生存期（月）1年生存率%70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1JClinOncol2002;20:1635-1642技术RTOG9305：常规放疗辅以BCNU，并联合SRS不能延长GBM患者生存期。IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860技术SRS后的总生存率（6个月时为72%，12个月时为38%）FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势SRS可使复发GBM患者生存获益Cancer2005;104:2168–73靶区确定：（1）推荐肿瘤局部照射；（2）最初的临床靶体积(CTV1)为T1加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm；（3）缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域+外放2cm；（4）推荐三维适形放疗(3D-CRT)或调强放疗(IMRT)技术。尽管多个研究认为，GBM可能广泛播散，但仍推荐局部放疗。文献报道：WBRT40Gy+局部补量18Gy和局部放疗56Gy在生存时间上无差别。RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界，因此在确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿，并外扩足够的边界。研究显示88%的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2像定义的区域外。同时许多文献表明，恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内。因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm。放/化疗联合GBM：推荐TMZ75㎎/㎡并同步放疗，随后行6个周期的TMZ辅助化疗；AA，AO，AOA:推荐以上治疗方案。AO和AOA患者，如MGMT低表达和\或1P/19q杂合性缺失者获益更多。放/化疗联合Kaplan-Meler生存曲线：与单独放疗相比，在术后放疗基础上加用传统化疗，其生存率仅提高了6%（40%vs46%)。Lancet2002;359:1011-1018NEnglJMed.2005;352:987LancetOncol.2009;10(5):459EORTC26981/22981-NCICCE3研究GBM治疗的里程碑III期试验TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益EORTC26981/22981-NCICCE315个国家、85个中心参与的Ⅲ期临床研究。573例术后的GBM入组。TMZ（75mg/M2/d）联合60Gy同步放疗，后续6个周期的TMZ辅助治疗，与60Gy常规放疗相比：GBMNEnglJMed.2005;352:987GBMTMZ同步放化疗显著延长患者的无进展生存期NEnglJMed.2005;352:9875年随访结果：TMZ同步放化疗+辅助化疗