垂体瘤规范化诊治

华中科技大学同济医学院附属协和医院垂体瘤的规范化诊治高催乳素血症诊疗共识中国肢端肥大症诊治规范(草案)垂体大概6毫米，重0.4—0.9克，位于颅底蝶鞍内上方通过垂体柄与下丘脑相连两侧海绵窦有第III、IV、V(2、4）VI颅神经及颈内动脉穿行前上方越过鞍隔为视交叉鞍底为蝶窦顶垂体的解剖关系华中科技大学同济医学院附属协和医院垂体内分泌功能TSHACTH/MSHPRLGHLH/FSHADH垂体瘤概述垂体瘤:垂体前叶（占大多数),后叶（极少）每100000人口中有垂体腺瘤患者7.5例在尸检中有报告发现率为11%-23%正常人群随机MRI检查时垂体腺瘤发现率为10%-38.5%垂体腺瘤的“偶然发现率”会越来越高有明显临床症状者占颅内肿瘤的10%-15%垂体瘤的分类★大小分类:10mm大腺瘤10mm微腺瘤★病理分类：大多数为良性腺瘤，少数为增生或腺癌★垂体瘤细胞内颗粒染色性质分类：嗜酸性、嗜硷性、嫌色性和混合性★功能分类：功能性无功能性★多数按所分泌的激素种类泌乳素瘤、生长激素瘤、ACTH瘤、TSH瘤、FSH/LH瘤和混合瘤主要是PRL瘤和ACTH瘤，继之GH瘤临床表现1、无症状—垂体瘤大部分起病隐袭进展缓慢，大小瘤早期都可无症状2、有症状—依激素分泌种类、肿瘤大小、对周围结构的影响程度而不同：垂体功能亢进垂体功能减低肿瘤压迫垂体及周围组织症群垂体卒中华中科技大学同济医学院附属协和医院催乳素瘤（高催乳素血症）是最常见的垂体瘤（约占垂体瘤45%）未经选择人群中高催乳素血症发生率为0.4%单纯闭经者中有15%合并高催乳素血症闭经伴溢乳患者中高催乳素血症发生率为70%3%-10%无排卵的PCOS患者伴发高催乳素血症女性：泌乳、闭经、不育，男性；泌乳、阳痿、视野改变、头疼、眼外肌无力、垂体前叶功能不全促肾上腺皮质激素腺瘤(cushing,sdisease)我国垂体瘤临床诊治中的问题就诊率低，就诊不及时各级医院诊断、治疗、随访监测水平参差不齐治愈标准不统一未形成广泛的多学科干预体系、缺乏诊疗规范随访率低垂体腺瘤的规范化诊断临床症状、体征内分泌激素与功能测定影像学检查病理及免疫组织化学检查高催乳素血症诊疗共识中国肢端肥大症诊治规范(草案)内分泌激素测定测定垂体激素与靶腺激素以判定内分泌功能PRL腺瘤:血清PRL100ug/LGH腺瘤:GH2.5ug/LACTH腺瘤:血ACTH46ug/L激素测定应多次反复进行，必要时须作内分泌功能实验内分泌功能实验抑制实验:OGTTGH抑制试验；地塞米松抑制试验刺激实验:胰岛素兴奋实验、TRH试验和CRH刺激试验催乳素瘤诊断血清PRL水平大于200微克／L，基本可诊断,多为大腺瘤血清PRL水平大于100微克／L，多为小腺瘤血清PRL水平20-100微克／L，诊断困难，需做进一步检查（如瘤内出血、囊性变、坏死）须除外甲减、妊娠、药物等影响生长激素瘤诊断正常值为1ug--5ug/L,血浆GH可达正常值的l0–100倍以上,.OGTTGH抑制试验是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的依据；而血清IGF-1水平是肢端肥大症诊断和判断病情活动性的最敏感、最可信指标。生化诊断标准：GH：OGTT试验中，GH谷值1ug/LIGF-1：高于同年龄，同性别正常人水平的2个标准差影象定位诊断1.首选MRI:对垂体瘤定位十分精确.可以显示2-3mm的微腺瘤,以及垂体周围和下丘脑结构2.垂体CT扫描:能发现直径3mm以上的微腺瘤3.蝶鞍Ｘ线检查:垂体瘤较大时平片可见蝶鞍扩大、鞍底下移、鞍背骨质破坏一个正常的头颅X光片不能排除垂体瘤垂体瘤影像学垂体瘤影像学治疗的适应症观察随访:绝大多数无功能微腺瘤不需要任何治疗干预治疗:肿瘤逐渐增大有明确的内分泌功能紊乱压迫症状大腺瘤垂体瘤的治疗垂体瘤的治疗原则：⑴控制其紊乱的激素水平⑵保留或恢复垂体功能⑶缩小甚至消除肿瘤⑷消除颅内占位效应治疗方法：药物、手术和放射治疗治疗方法选择：根据肿瘤分泌激素种类和影像学结果个性化、具体化和人性化没有哪一种治疗能实现其“完全根治”催乳素瘤首选药物治疗其他垂体瘤以手术为主要治疗手段放疗主要用于手术后的辅助治疗伽码刀主要适合于术后有肿瘤残留或复发者，对于垂体微腺瘤的伽码刀治疗仍存在争议,不主张对青少年和育龄妇女采用伽码刀治疗放疗后终生都有发生垂体功能低下的危险,前10年的发生率大约50—70%垂体瘤的治疗药物治疗：首选手术治疗：10%放射治疗：辅助手段，一般不推荐一、催乳素瘤的治疗（一）药物治疗药物治疗是大多数泌乳素瘤的首选治疗可缓解大多数催乳素瘤带来的问题即使大腺瘤，一般也是首选药物治疗溴隐亭最常用，其次为卡麦角林其他：培高利特(pergolide)、喹高利特(quinagolide)、甲麦角林溴隐亭长效多巴胺激动剂，是治疗催乳素瘤安全有效的首选治疗药物可使催乳素腺瘤缩小，恢复月经和排卵受孕，抑制病理性溢乳，80%-90%微腺瘤患者PRL可降至正常水平，并可使70%大腺瘤患者PRL水平降至正常小剂量开始渐次加量，起始剂量为1.25mg，常用剂量为2.5-10.0mg/d，大多数患者5.0-7.5mg/d已显效，达到疗效后，分次减到维持量，通常为1.25-2.5mg/d华中科技大学同济医学院附属协和医院服用溴隐亭应注意的问题治疗剂量达到PRL水平正常3-6个月后，微腺瘤患者可开始减量，大腺瘤患者在血清PRL维持正常2年以上，且瘤体缩小超过50%时也可考虑减量减量应缓慢分次，2个月一次，每次减量在原每日剂量基础上减少1.25mg小剂量溴隐亭维持治疗期间，血清PRL保持正常，腺瘤基本消失的患者，5年后可试行停药服用溴隐亭应注意的问题突然停药可能导致反跳有研究显示长期PRL正常化后，多巴胺激动剂可以安全撤出。长期使用多巴胺激动剂2-3年，突然停药可使30%-40%微腺瘤患者得到长期缓解大腺瘤患者，突然停药可能有较高的复发几率，必须严密随访服药期间可能怀孕,孕期一般停药观察,注意防止肿瘤急剧性的增大或者出血停药后如反复流产或死胎者可维持用药度过孕期华中科技大学同济医学院附属协和医院催乳素瘤合并妊娠的处理所有垂体腺瘤合并妊娠者，在妊娠期需要每2个月评估1次溴隐亭治疗诱导的妊娠类似于自然妊娠过程，其自发性流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率无明显升高，对母婴的危险性都不大基本处理原则：将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内未治疗的催乳素微腺瘤患者妊娠后约5%发生视交叉压迫大腺瘤患者妊娠后出现该危险的可能性达25%以上华中科技大学同济医学院附属协和医院高催乳素血症合并妊娠的处理微腺瘤合并妊娠者，应在明确妊娠后停用溴隐亭停药后定期测定血清PRL和检查视野大腺瘤妇女，需经溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可妊娠妊娠期间腺瘤再次增大者，给予溴隐亭仍能抑制其生长，但整个孕期须持续用药直至分娩《高催乳素血症诊疗共识》中华妇产科杂志，2009；44:712-818(二)手术和放疗手术治疗：约10%患者多巴胺激动剂治疗无效或持续性视野缺损其他需要手术治疗的：伴有神经系统体征的不稳定的垂体卒中伴有神经系统症状的囊性大腺瘤对多巴胺激动剂不耐受或抵抗病人自己选择（尤其是大腺瘤且有生育愿望的女性）妊娠期伴肿瘤增大症状且对多巴胺激动剂无反应的患者手术方法：首选经蝶窦的垂体腺瘤切除术放射治疗仅用于经过药物和手术治疗后，肿瘤仍迅速生长的病例华中科技大学同济医学院附属协和医院高催乳素血症的治疗流程高催乳素血症垂体MRI随访，每年测催乳素水平多巴胺受体激动剂单纯催乳素水平增高测定垂体其它激素水平监测症状及催乳素水平停药、随访监测催乳素水平及症状、每1-2年行垂体MRI垂体手术治疗随访监测催乳素水平及症状、每1-2年行垂体MRI,必要时放疗无症状、MRI未见异常或微腺瘤大腺瘤有症状催乳素水平轻度升高和（或）其它垂体激素水平变化2年内催乳素水平正常或无症状，微腺瘤无增大催乳素水平仍升高和（或）有症状《高催乳素血症诊疗共识》中华妇产科杂志，2009；44:712-818《高催乳素血症诊疗共识》手术治疗：多数病人首选的治疗方案药物治疗：手术前后的辅助治疗或不适合手术者放射治疗：术后肿瘤持续存在或复发，且对药物治疗耐受或抵抗的患者二、垂体生长激素瘤的治疗肢端肥大症治疗目标将GH水平控制到随机GH水平2.5ug/L,而在口服葡萄糖负荷后GH水平1ug/L使IGF-Ⅰ水平下降至与年龄和性别匹配的正常范围消除或者缩小肿瘤并防止其复发消除或减轻并发症表现，特别是心脑血管、肺和代谢方面的紊乱垂体功能的保留以及重建内分泌平衡垂体瘤的诊治指南2007年10月23日肢端肥大症的治疗药物生长抑素（SST）类似物多巴胺激动剂GH受体拮抗剂根据临床疗效和安全性结果，生长抑素类似物是首选药物。奥曲肽长效制剂（善龙）和兰瑞肽，目前是国际和国内推荐的最主要治疗药物华中科技大学同济医学院附属协和医院垂体GH瘤治疗流程NEnglJMed2006;355(24):2558-73疾病控制肢端肥大症的临床表现年龄与性别匹配的IGF-1水平正常升高OGTT后GH最低值正常不被抑制排除活动性肢端肥大症正常、垂体增大或缩小垂体MRI垂体占位垂体外肢端肥大症分泌GH的垂体瘤手术疾病持续存在SRL疗效不满意或药物不耐受加GH受体拮抗剂再次手术或放射治疗SRL三、垂体ACTH瘤的治疗手术治疗:首选,手术切除垂体ACTH腺瘤是决定性治疗手段对手术失败者仍需要额外的治疗：肾上腺手术药物治疗：作为手术的辅助治疗、禁忌或拒绝手术者垂体神经内分泌抑制：赛庚啶和丙戊酸钠，溴隐亭肾上腺抑制药物：美替拉酮，酮康唑，氨鲁米特和米托坦放射治疗：1、再次垂体手术治疗失败2、侵袭性肿瘤3、手术和药物不能控制的皮质醇增多症垂体ACTH瘤药物治疗：酮康唑、卡麦角林？（作为手术前的治疗）药物治疗：酮康唑、卡麦角林？（有手术禁忌症或拒绝手术）神经外科经蝶窦垂体瘤切除病情缓解再次评估病情缓解再次评估药物治疗：酮康唑、卡麦角林（在再次手术前使用或是最终治疗前使用或是等待疗效时用）双侧肾上腺全切除垂体放疗病情持续存在或复发再次手术？病情持续存在或复发垂体ACTH瘤治疗流程垂体功能减退的靶腺激素替代治疗肾上腺皮质激素:强的松5mg,应激状态增加2-5倍剂量甲状腺素:左甲状腺素,甲状腺素片性激素:生理性补充,缺多少,补多少定期复查和随诊定期复查的目的:了解治疗效果以便正确评价治疗疗效，及时发现是否有肿瘤残留或复发随诊的内容:主要包括临床症状的观察，垂体激素水平的检测，复查垂体区MRI以及视力视野定期随诊时间:早期随诊一般指术后1-3个月，近期随诊指术后3个月以后，远期随诊指术后1年以上,以后每年复查一次如果无复发迹象，5年后适当延长规范临床诊疗路径早期诊断全面评估选取最佳治疗方案跟踪随访，监测病情内分泌科为主内分泌科、神经外科、放疗科、影像科多科协作内分泌科、神经外科、影像科、放疗科华中科技大学同济医学院附属协和医院