38 胰岛素和口服降血糖药

Insulinandoralhypoglycemicdrugs药理学教研室糖尿病(diabetesmellitus)定义由于遗传和环境等因素引起的胰岛素绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱，而以慢性高血糖为主要表现的一种临床综合征。病因分类–1型糖尿病–2型糖尿病–其他特殊类型糖尿病–妊娠期糖尿病1型糖尿病2型糖尿病糖尿病:全球医疗资源不堪负荷之重来自IDF（国际糖尿病联盟）的数据:前5位的国家：India,China,theUnitedStates,RussiaandGermany0102030405060糖尿病患者预估人数19952025IndiaChinaUS1995-2025糖尿病患病人数前三位的国家DiabetesCare1998;21(9):1414-1431控制糖尿病为什么如此重要？糖尿病的患病率高糖尿病的患病率还在不断升高糖尿病对人们健康的危害大糖尿病对社会的危害大目前还不能根治，只能控制饮食治疗运动治疗药物治疗糖尿病的治疗胰岛素及口服降血糖药口服降血糖药胰岛素肠吸收糖异生肝糖原分解糖分解代谢肝/肌糖原合成转变成其它糖等转变成脂肪来源去路血糖胰岛素及口服降血糖药胰岛素口服降血糖药胰岛素增敏药双胍类葡萄糖苷酶抑制药磺酰脲类正规胰岛素中效和长效胰岛素餐时血糖调节药各类口服降糖药物的作用部位肠道肝脏胰腺血糖肌肉双胍类双胍类磺酰脲类瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制剂直接补充胰岛素促进B细胞分泌胰岛素减少血糖的来源增加血糖的去路提高靶细胞对胰岛素的敏感性降糖药物作用方式血糖食物中糖消化吸收肝糖原分解非糖物质糖异生氧化分解供能合成肝、肌糖原转化成非糖物质转化成其他糖糖尿病①胰岛素①①①①①①②磺酰脲类+④双胍类④④④③胰岛素增敏药+⑤葡萄糖苷酶抑制药⑤血糖来源血糖去路⑥非磺酰脲类胰岛素促分泌药④格列本脲二甲双胍阿卡波糖罗格列酮胰岛素降糖作用机制临床应用瑞格列奈降血糖药物比较中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗多次胰岛素注射口服药物联合基础胰岛素口服药物（单药或联合）饮食控制&运动思考题1.insulin的药理作用和作用机制？2.insulin的临床应用和不良反应？3.oralhypoglycemicdrugs的类型？它们的作用机制各有何不同？与其临床应用有何联系？4.磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？5.双胍类药物的药理作用与临床应用？胰岛素InsulinBantingMacleodBestCollip(1891-1941)(1876-1935)(1899-1978)(1892-1965)胰岛素的发现者历史上第一位接受胰岛素注射的患者•14岁的男孩，处于死亡边缘•1922年1月23日接受胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失•生存到35岁LeonardThompsonTedRyder--首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰腺胰岛(内分泌部)腺泡(外分泌部)胰岛B细胞人胰岛素的化学结构多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得口服无效。正规胰岛素可iv。T1/29-10分钟，作用可持续数小时为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收来源及体内过程【药理作用】对糖代谢的影响对脂肪代谢的影响对蛋白质代谢的影响促进K+进入细胞内促进合成、抑制分解胰岛素(Insulin)【临床应用】糖尿病1型糖尿病经饮食或口服降血糖药未能控制的2型糖尿病糖尿病发生各种急性或严重性并发症者糖尿病合并重症感染、手术等全胰腺切除引起的继发性糖尿病妊娠期糖尿病胰岛素(Insulin)【临床应用】细胞内缺钾极化液：10%葡萄糖500ml(glucose)胰岛素10U（insulin）10%氯化钾10ml（KCl)25%硫酸镁10ml（MgSO4）可促进钾内流，纠正细胞内缺钾，提供能量胰岛素(Insulin)【不良反应】低血糖过敏反应胰岛素耐受性脂肪萎缩急性慢性胰岛素(Insulin)第一代甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代格列本脲（优降糖，glibenclamide）格列吡嗪（美吡达，glipizide）格列美脲（亚莫利，glimepiride）第三代格列齐特（达美康，gliclazide）磺酰脲类药物(Sulfonylureas)NHSO2NHCCH3O(CH2)3CH3NH(CH2)2SO2NHCOClNHCOCH3O第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲R2苯磺酰脲R1磺酰脲类降血糖作用促胰岛素释放（最主要）增强胰岛素的作用抑制胰高血糖素的分泌抗利尿作用影响凝血功能氯磺丙脲格列齐特钾通道阻滞药【药理作用】磺酰脲类药物【体内过程】多数经肝代谢，经肾排出。口服吸收好，与血浆蛋白结合率高。临床应用糖尿病尿崩症氯磺丙脲磺酰脲类药物经饮食控制无效的2型糖尿病患者对胰岛素产生耐受的患者(与胰岛素合用)胃肠道反应低血糖其他过敏反应中枢神经系统反应血液系统反应【药物相互作用】磺酰脲类药物【不良反应】患者，女，患有２型糖尿病，通过饮食调整，格列齐特150ｍｇ每天1次口服，血糖控制，病情稳定。近来由于风湿疼痛服用吲哚美辛50ｍｇ／次，每天2次，患者经常空腹时感到头晕、心悸、出汗等。诊断：低血糖反应。处理：调整格列齐特剂量。问题：（１）患者为什么会发生低血糖反应？（２）怎样调整格列齐特的剂量？双胍类药物(biguanides)NCNHNHCNHNH2H3CH3C二甲双胍(metformin)苯乙双胍(phenformin)CH2CH2NCNHNHCNHNH2H血糖食物中糖消化吸收肝糖原分解非糖物质糖异生氧化分解供能合成肝、肌糖原转化成脂肪、蛋白质等转化成其他糖双胍类血糖来源血糖去路增加组织对胰岛素的敏感性抑制葡萄糖在肠道的吸收抑制糖异生【药理作用】降低血甘油三酯、总胆固醇水平降血糖作用降血脂作用双胍类药物【临床应用】轻、中度2型糖尿病患者，尤其是肥胖患者的一线药物【不良反应】胃肠道反应乳酸性酸中毒双胍类药物阿卡波糖(拜唐苹)、伏格列波糖、米格列醇葡萄糖苷酶抑制药(α-glucosidaseinhibitor)【作用机制】抑制小肠黏膜上皮细胞刷状缘α-葡萄糖苷酶，减慢碳水化合物的水解，延缓葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。【药理作用】降低血糖【临床应用】轻、中度2型糖尿病，尤其适用于老年患者葡萄糖苷酶抑制药【不良反应】胃肠道反应改善脂质代谢紊乱罗格列酮、环格列酮、吡格列酮胰岛素增敏药噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZD)【药理作用】改善胰岛素抵抗，降低血糖增加靶组织细胞对胰岛素的敏感性改善脂质代谢紊乱保护胰腺中胰岛B细胞【作用机制】通过结合和活化过氧化物酶增殖体活化受体γ(PPARγ)，诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其他细胞的合成，并提高细胞对胰岛素的敏感性，从而减轻胰岛素抵抗。【临床应用】主要用于2型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者胰岛素增敏药餐时血糖调节剂(非磺酰脲类促胰岛素分泌药)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)通过饮食控制和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病促进胰岛B细胞分泌胰岛素【作用机制】【临床应用】类型表1各种胰岛素制剂的特点制剂注射途径起效时间(h)维持时间(h)短效中效长效正规胰岛素静注珠蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素皮下皮下皮下立即1-21-24-6218-2418-2424-36