第三节-注射剂的溶剂和附加剂

第三节注射剂的溶剂和附加剂一、注射剂的溶剂水溶性溶剂：注射用水（最常用）非水性溶剂：植物油其他注射用溶剂制药用水根据使用的范围不同：饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水一、注射剂的溶剂注射用水注射用油其他注射用非水溶剂常用的注射用溶剂（一）注射用水：1.概念：注射用水为纯化水经蒸馏制得的水。2.用途：用于无菌药品的配液无菌原料药的精制直接接触药品的设备、容器、器具的最后清洗。补充：☻纯化水：为经电渗析法、离子交换法、反渗透法等制得的供药用的水，不含任何附加剂。☻灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得的水，作为注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂或泌尿外科内腔镜手术冲洗剂。3.注射用水的质量要求：（符合《中国药典》规定）应无色澄明，无臭无味，pH值5.0-7.0，细菌内毒素量＜0.25EU/ml氨、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属等均应符合规定。4.注射用水的制备：电渗析法饮用水离子交换法纯化水注射用水反渗透法等蒸馏多效蒸馏水机三效蒸馏水机工作示意图5.注射用水的收集与贮存：收集时，初馏液应弃去，经检查合格后，方可收集，应采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统，并每2小时检查一次氯化物，每天检查一次氨。多效蒸馏水机实验室常用蒸馏设备6.注射用水的贮存：应密封后按以下方法贮存采用≥80℃保温方法≥65℃保温循环≤4℃存放。配制注射液必须使用新鲜注射用水，即贮存≤12小时的注射用水。注意（二）注射用油1.常用☻植物油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。☻油酸乙酯☻苯甲酸苄酯注射用油2.质量要求：（1）符合注射用油标准：无异臭、无酸败味，色泽不得深于6号标准比色液，10℃时应保持澄清。（2）酸值≤0.1、碘值126-140、皂化值188-195酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。（3）还应对注射用油中的过氧化物加以控制。（油脂易氧化成过氧化物）。3.几个有关概念（1）酸值：表示油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度，酸值高质量差。（2）碘值：表示油中不饱和键多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化，不适合供注射。（3）皂化值：表示油游离脂肪酸和结合成脂的脂肪总量多少，可表示油的种类和纯度。（4）酸败概念：植物油在贮存时由于空气、光线的作用，而发生化学反应，产生特异的刺激性臭味（醛、酮、脂肪酸），称为酸败。常用的注射用油----大豆油：酸值不大于0.1碘值为126--140皂化值188--195相对密度0.916--0.922折光率1.472--1.476中和游离脂肪酸植物油的精制脱色与除臭4、注射用油制备灭菌贮藏（1）中和游离脂肪酸：植物油滴加5%NaOH醇液测定油酸值中和游离脂肪酸（水浴加热）油和肥皂颗粒分开静置6-8小时，滤过即得。升温60-70℃搅拌（2）除臭上述滤过澄清的油，直接通蒸汽3～6h，使油的臭味随蒸汽挥发，将油于分液器分去水层。（3）脱水除臭后的油加入3％～5％的无水氯化钙或无水硫酸钠脱水，放置24h，滤除脱水剂。（3）脱色脱水后的油，加热至50oC，再加油量8％～10％的酸性陶土（或0.5%活性炭），继续加热至80oC～90oC，搅拌30min，趁热滤过。（4）灭菌经精制处理后的油，在150oC～160oC干热灭菌1～2h，备用。（5）注射用油的贮藏应贮藏于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，并可加入没食子丙酯、VE等抗氧剂。（三）其他注射用溶剂1.乙醇：作为注射用溶剂时浓度可高达50%，但浓度超过10%肌内注射有疼痛感。2.甘油：对许多药物有较大溶解性。常用浓度1-50%不能单独作为注射用溶剂，常与乙醇、丙二醇、水等混合使用；3.丙二醇：溶解范围较广，能溶解多种挥发油；常用浓度为1-50%，一般稳定，高温下（≥250℃）可被氧化；供肌内、静脉等给药。举例：地西泮注射液4.聚乙二醇（PEG）：PEG300、PEG400也可常用作注射用溶剂。（三）其他注射用溶剂5.苯甲酸苄酯：不溶于水和甘油，与95%乙醇及脂肪油可以混溶，举例：二巯基丙醇油注射液（助溶、稳定）6.二甲基乙酰胺（DMA）能与水及乙醇任意混合，连续使用时应注意其慢性毒性。常用浓度0.01%。7.二甲基亚砜（DMSO）溶解广，有良好防冻作用，肌肉及皮下注射安全。8.其它：油酸乙酯、肉豆蒄异丙酯、乳酸乙酯（0.1%）等。（三）其他注射用溶剂二、注射剂的附加剂附加剂定义：为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性而加入的除主药以外的其它物质。附加剂的选用原则：据主药性质和给药途径选附加剂的条件用量小，作用好；不影响药物疗效和稳定性；对检验不干扰；对机体无害；附加剂间无相互影响。二、注射剂的附加剂1.抗氧剂2.抑菌剂3.局部止痛剂4.pH调节剂5.等渗调节剂6.其他附加剂二、注射剂附加剂（一）渗透压调节剂1.渗透：溶剂通过半透膜（生物膜）由低浓度向高浓度扩散的现象称为渗透。渗透压：阻止渗透所需要施加的压力。2.等渗溶液与等张溶液的概念等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。定义等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。补充说明：即当红细胞置于某一溶液中时，无论药物是否进出红细胞，均不干扰红细胞内外水分的正常平衡，不影响红细胞的张力及细胞形态、结构和正常功能，此溶液即称为等张溶液。大多数药物的等渗溶液可以视为等张溶液，不会严重破坏或影响红细胞的生存。二、注射剂附加剂3.对渗透压的要求：注射剂的渗透压最好与血浆等渗肌肉注射低渗、高渗均可，最好是等张或稍高张皮下注射等渗、近等渗大剂量静注：等渗或略高渗（等张），不得低渗！椎管注射：必需等张原因：低渗→溶血→死亡高渗（大量注入）→红细胞皱缩→血栓（注入量不大，速缓，机体可自行调节，如50%G、20-25%甘露醇溶液）二、注射剂附加剂4.需调等渗的制剂注射剂、滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂等用于粘膜的制剂，均需调整为等渗。5.需标示渗透压的情况：药典规定：静脉补液、营养液、电解质、渗透利尿药（如甘露醇注射液）应在标签上注明溶液的渗透压摩尔浓度，以供临床医师参考。二、注射剂附加剂测定法：适于复杂溶液6.等渗调节方法计算法：适于简单溶液、稀溶液计算依据：渗透压、冰点、蒸气压均有依数性二、注射剂附加剂（1）冰点降低数据法①依据：冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆与泪液的冰点均为-0.52℃。任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃时，即为等渗溶液。二、注射剂附加剂②冰点降低数据法计算等渗的公式：w：配制成100ml等渗溶液需加入的等渗调节剂的克数。a：调节前的药物溶液的冰点降低值。若溶液中含二种以上药物时，则a为各物质冰点降低值的总和。b：1%（g/ml）等渗调节剂的冰点降低值。W=-------------------0.52-ab测得值查得值由于溶液的渗透压、冰点、蒸气压降低值均取决于溶液中溶质数的总量。故用1%药物水溶液冰点降低值计算较浓溶液冰点降低值时，会出现一定偏差，这对一般注射剂和滴眼剂是允许的。对椎管注射用的注射剂应加以注意。注意：二、注射剂附加剂举例1:配制2%盐酸普鲁卡因注射液100ml,使其成等渗溶液需要加多少克NaCl?解答：查表可知：1%盐酸普鲁卡因冰点降低值=0.122，所以，2%盐酸普鲁卡因冰点降低值a=0.122*2；1%NaCl冰点降低值b=0.58,代入公式：w=0.52-a=?b二、注射剂附加剂（2）氯化钠等渗当量法：E①定义：能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示。即1克某药溶液所产生的渗透压相当于多少克氯化钠产生的渗透压。依据：等渗氯化钠溶液的浓度为0.9%二、注射剂附加剂②计算公式：X=0.009V-EWX为配成Vml等渗溶液需加入的氯化钠克数；E为药物的氯化钠当量；W为药物的克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数。故查出药物的氯化钠等渗当量后，可计算出等渗调节剂的用量。溶液中药物的g数欲配溶液的体积数查得值二、注射剂附加剂配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）解：1.利用冰点降低数据法：100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b＝(0.52－0.12·2)/0.58＝0.48g配置100ml:0.48*10=4.8g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.利用氯化钠等渗当量法：X＝0.009V－EW＝0.009*1000－0.18*1000·2%＝5.4g【课堂讨论】课堂练习例2已知1％普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为0.18，配制2％普鲁卡因溶液500ml,需加入多少克氯化钠？解答：（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）w=(0.92*0.18)*200/100=(0.90.36)*2=1.08g4.等张浓度的测定（1）测定方法：溶血法a、将人的红细胞液放入各种不同浓度的氯化钠溶液中（0.36-0.45%），则出现不同程度的溶血。b、如将人的红细胞液放入某种药物不同溶液中，也可能出现不同程度的溶血。c、将两种溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。（2）据渗透压的大小与物质的量浓度成正比的原理可得以下计算公式：PNacl=iNacl*CNaclPD=iD*CDP为渗透压，C为物质的量浓度，D代表药物，i为渗透系数。如果：PNacl=PD成立：_______________________________=---------------------------------------------1.86*100ml溶液中Nacl的g数58.48iD*100ml溶液中某药物的g数药物的分子量1.86是氯化钠的渗透系数，58.48是氯化钠的分子量。据上式可以算出iD值，即算出药物的等张浓度。（溶血法测定后算出）（3）注意：新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，亦应进行溶血试验。必要时加入等张调节剂，以防溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对指导合理安全用药具有一定实际意义。由于等渗和等张溶液的定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。注意：（二）pH调节剂1.调pH的目的：注射剂需调节pH在适宜范围使药物稳定和保证用药安全将其溶液调整至反应速度最小的（最稳）pH值，是保持注射剂稳定性的首选措施。二、注射剂附加剂2.注射剂的pH要求：肌注、皮下注射、小剂量静注：pH4-9；大剂静注尽可能接近正常血液pH，以防引起酸中毒。（正常人体血液的pH值在7.35-7.45间）椎管注射应接近7.4（因为脊髓液只有60-80ml，循环慢，易受酸碱影响，故应严格控制。）二、注射剂附加剂3.调节pH的原则：选择最佳pH值。选用最佳调节剂。二、注射剂附加剂注射剂常用的pH值调节剂pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1醋酸，醋酸钠0.22，0.8酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量肌内和皮下注射、小剂量静脉注射：4~9；大剂量静脉注射：7.35~7.45；椎管注射：7.4二、注射剂附加剂（三）增溶剂与助溶剂1.增溶剂常用：吐温-80：主要适于小剂量注射剂和中药注射剂。卵磷脂、普朗尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油：静注。2.助溶剂机理：与溶解度小的药物结合成可溶性复合物。举例：碘-碘化钾安钠咖利尿素二、注射剂附加剂类别(%)名称常用浓度增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3聚维酮0.2～1.0聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯800.04～4.0脱氧胆酸钠0.21普朗尼克F－680.2助悬剂明胶2.0果胶0.2甲基纤维素0.03～1.05羧甲基纤维素钠0.05～0.75填充剂乳糖1～8甘氨酸1～2保护剂蔗糖2～5甘露醇1～10乳糖2～5麦芽糖2～5人血白蛋白0.2～2（四）抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体1.抗氧剂