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质量受权人培训双鹤药业曲民春2009年11月2培训内容一、物料及成品放行的批准二、质量管理文件的批准三、物料及成品内控质量标准的批准3一、物料及成品放行的批准物料的定义：原料、辅料、包装材料物料的管理包括：采购，储存，发放，使用等。原料：制剂-原料药原料药-原料药生产的除包装材料以外的其他物料。成品包括：制剂、原料药4质量受权人的职责对生产所使用的物料以及成品审核放行。受权人应具备：相应的资历和工作经验判断物料及成品能否放行的能力5GMP的相关要求物料的放行：1、质量评价，包括生产商（或供应商）的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。2、质量评价的结论，如批放行，拒绝放行或其他决定。3、物料的放行应由指定人员签名批准放行。6物料放行7个方面的审核1、供应商2、入库验收3、随货凭证4、储存条件5、取样6、检验结果7、样品储存条件7供应商的批准建立供应商批准程序-质量控制从源头开始选择合格的供应商具有资质物料检验结果符合标准供应商必须经质量管理部门批准才能使用8建立供应商档案建立物料供应商档案应包括：营业执照、生产许可证、药品注册证、检验报告书、部分关键物料供应商应有现场审计报告等资料。年度审核报告。当供应商资质证书到期时应进行再审计。9更换供应商关键物料供应商变更应进行验证不同供应商物料质量对比10入库验收在物料入库时应进行验收，验收项目包括品名、规格、批号、数量、有效期等与原厂检验报告单一致，包装完好并且符合合同规定的内容。入库时为待验状态标识。不同用途的物料应能加以区分，比如：乳糖，有两种质量标准，主要是细度不同，就应该用不同的代号；酒精，地面消毒用的和制剂生产用的应该有不同的代号。11随货凭证原厂检验报告单，送货单等随货凭证齐全，原厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业的内控采购标准。12储存条件待验物料的储存条件符合该物料储存条件的要求。尤其是需要特殊条件储存的物料，如避光、阴凉储存等。标签管理应严格执行规定。发放数量与成品实际使用量、报废量、退库量之和相等，标签偏差应该为0。13取样取样人员取样地点-取样间取样工具取样量-科学合理且具有代表性（全批取样/部分取样）取样操作-确保对物料不造成污染取样标识核对供应商14检验结果检验项目齐全，检验结果符合企业内部物料质量标准的规定。原料、辅料检验包装材料检验15样品储存条件取样样品在进行检验前，其储存条件符合该物料储存条件下的要求。制定检验时间，规定在多长时间内必须检验。16物料的批准放行物料的使用必须由质量部门批准。物料量大的企业可以授权由不同部门人员检查，受权人根据其审查结果放行。如：QA放行的：1、供应商2、入库验收3、随货凭证7、样品储存条件QC放行的：4、储存条件5、取样6、检验结果对产品质量无影响的外包材（打包带、封箱胶纸）类物料可以转授权放行，但必须有书面授权。17不合格物料的处理检验不合格、包装破损、生产中无法使用等情况经质量管理部确认后按照退货或者销毁等程序处理。经过评估，对产品存在质量风险的物料不得放行。18成品放行1、批生产记录的审核2、批检验记录的审核3、再评估19GMP的相关要求对每批药品进行质量评价，评价内容包括：1、该批药品及其生产符合注册批准的要求和质量标准。2、主要生产工艺和检验方法经过验证。3、已完成有的必要的检查、检验、并综合考虑实际生产条件和生产刻录。4、任何变更或生产、实验室方面的偏差已按照详细规定的报告系统上报，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准。5、对变更或偏差，已完成所有额外的取样、检查、检验和审核。6、所有必需的生产和实验室均已完成并由经相关主管人员签名。7、有与该批产品相关的偏差均已有明确的说明，或者已经过彻底调查和适当处理，如偏差还涉及其他批次产品，应一并处理。药品的质量评价应有明确的结论，如批放行、拒绝放行或其他决定。每批放行的药品应有放行证书，并有放行人的签名。生物制品和制品的放行还应该符合《生物制品批签发管理办法》的要求。20放行单放行单作为产品最终放行的唯一依据，检验报告单不能作为放行的依据。必须由受权人签字生效。21批记录审核批记录在交受权人之前，生产部门负责人审核1、生产是严格按照生产指令及生产工艺规程来实施的，每个生产步骤都已经完成并记录在案。2、所有在线控制、检查的记录。3、生产过程中的环境控制记录，例如可以包括：生产环境的洁净级别、压差、温湿度、微生物测试及其他环境监测结果。4、所有相关设备及组份的准备工作，例如可以包括：清洁记录、灭菌记录、滤器的完整性记录及设备校验情况5、所有物料是在其规定的有效期内投放使用的。6、产品的灭菌曲线及冻干曲线记录。7、计算过程及结果正确，包括是否遵守进位规则。8、取样标签的内容和取样情况9、生产过程中的异常情况调查及其处理和变更控制管理。10、在线清场记录。11、中间产品未按规定条件贮存的时间记录。12、包装线的清洁与清场。13、最终产品的数量、包括收率、物料平衡及可接受标准以及标签等包装材料的物料平衡记录。14、如有尾料的使用，应对其使用情况进行审核，确保控制在验证确认的范围内。22批生产记录使用流程操作人员填写班组长复核生产负责人审核QA审核归档备查23批检验记录的审核建议实验室负责人进行审核-检验过程、检验结果的正确性符合1、取样操作符合规定，取样记录完整准确，样品按照规定储存条件存放，请验单完备。2、检验是严格依照经过验证的分析方法的规定进行的。3、中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录内容完整，检验结果已复核，检验报告单打印内容及签章完整，内容和结论准确，记录内容和报告单内容相一致。4、记录中计算过程经复核无误，复核人签字齐全。记录中的原始图谱齐备，有检验人签名及日期，原始数据图谱与记录数据相一致。5、检验过程中是否存在试液、仪器、对照品、执行SOP等方面的偏差。6、产品已按照留样观察的标准操作规程中规定的数量和保存位置进行了留样。24QA监控记录环境监控记录人员操作记录抽查产品质量记录质量问题处理记录25再评价质量受权人应对一下内容进行审核：包括批记录、相关质量活动记录。1、对照检，审核批记录的完整性，既生产和实验室记录是否齐全。2、需要填写的内容有没有遗漏。3、批生产是否按生产指令进行，并且是符合GMP要求的。4、生产部门已签名确认，对批记录进行过审核。5、生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前经质量检测和经质量部门批准，并且在规定的有效期之内使用。6、批灭菌记录及冻干曲线记录是符合要求的。7、计算经过第二人复核，经验证的计算机系统除外。8、环境及人员监测符合规定的标准。9、所有变更或验证工作都是符合要求的。10、物料平衡及产率在可接受范围内。11、对最终产品的有效期已做出规定。12、所有工艺参数都没有超出参数要求的限度范围。13、最终产品经检验合格。14、偏差情况的调查报告已经生成并得到正确评估，对是否引起批报废的决定已经做出。26重视偏差处理当记录中数据不全，应作出相应的解释，如没有相关解释，应视为偏差情况，特别是关键工艺参数的填写，在进行更改或重新填写后，应由质量部门审核。偏差分为人员、设备、环境、物料等产生的。受权人在放行前应确保所有的偏差都经过了调查处理，偏差在可接受范围内。27每批产品应进行物料平衡计算，应在可接受范围内。……28生产过程异常成品检验合格，生产过程存在异常时应谨慎处理。样品具有一定的代表性，但如对成品的无菌检验不可能保证产品的无菌。最终灭菌药品的高风险非最终灭菌产品生产中的极高风险污染均匀分布的高风险污染非均匀分布时的极高风险29成品放行与否的判断如果发现数据填写不全，应做出相应的解释，如果没有的话，应视为偏差情况，特别是关键工艺参数的填写，在进行更改或重新填写之后，还须由质量部门进行审核。受权人应在批记录审核后，对产品的处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。放行文件应包含在批记录中，包括签署日期和姓名及对产品的判断。1、批放行2、复验3、拒绝放行30判断做出后，产品质量状态标志随着发生变化，可以通过标签改变的形式，也可以使用验证了的计算机系统。所有报废的产品应立即隔离，单独放置。对于趋向于做出重新加工、返工或收回处理决定的物料和/或产品，应标以待验状态标识，由受权人重新审核新的操作、新的批记录后再做决定。31二、质量管理文件的批准文件的重要性文件分类文件编写注意事项文件管理程序文件的批准32文件的重要性文件：是指一切涉及药品生产和质量的书面标准和实施的记录。良好的质量管理文件是质量管理体系的基本要素涉及GMP各个方面。明确标准、方法、职责，确保受权人完全掌握该批药品是否能够发放上市所必需的全部信息，或者为受权人整个批次的调查。行动以文字为准，避免口头方式造成的错误结果。保证行动的一致性。任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供依据。文件系统的建立与完善促使企业实施规范化、科学化、法制化管理。33有章可循照章办事有案可查利于追踪34文件管理文件管理是指文件的设计、制定、审核、批准、分发、培训、执行、归档和变更的一系列过程的管理活动。质量管理文件没有一个固定的模式，各家企业可以根据自身的特点和文化制定文件的框架，但相关内容应该都涵盖在内。35原料、包装材料质量标准中间产品、半成品质量标准最终产品的质量标准生产处方和生产方法包装方法批生产记录批包装记录规程和记录欧盟WHO标签质量标准和检验方法原料和包装材料的质量标准中间产品和待包装产品的质量标准成品质量标准和工艺规程包装作业指令批生产记录批包装记录标准操作规程和记录中国ISO药品申请和审批文件物料、中间产品和成品质量管理标准产品质量稳定性考察、批检验记录质量管理各项制度、记录质量手册质量计划规范指南合规文件记录36技术标准管理标准标准文件生产和质量管理文件系统记录文件工作标准其他记录批相关记录文件分类37技术标准：是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准程序和规程等书面要求。38技术标准工艺规程检验操作规程验证规程质量标准39管理标准：由国家、地方或行政所颁布的有关法规、制度或规定等文件及企业为了行使生产计划，指挥、控制等管理职能，使之标准化、规范化而制定的规章制度、规定、标准或办法等书面要求，如厂房、设施和设备的使用、维护、保养和检修等制度，物料管理制度，《规范》培训制度等。40管理标准卫生管理生产管理验证管理质量管理其他•厂房、设备、工艺等•人员培训•文件管理•辅助部门管理•紧急情况处理•人的卫生：体检、操作人员等•物的卫生：厂房、环境、工艺等•取样管理•留样管理•质量检验结果评价•物料、中间产品、成品•设备器具管理•人员作业管理•生产工序管理41工作标准：是指企业内部对每一项独立的生产作业或管理活动所制定的规定、标准程序等书面要求，或以人或人群的工作为对象，其工作范围、职责权限以及工作内容考核所规定的标准、程序等书面要求，如各种岗位操作规程和各种标准操作规程（SOP）等。42工作标准岗位责任制岗位操作法标准操作规程43记录记录：阐明所取得的结果或提供所完成活动的证据的文件。记录包括：验证记录销售记录监测维修效验记录生产记录：物料管理记录、批生产记录、批包装记录检验记录：物料检验记录、中间产品检验记录、成品检验记录质量管理记录；质量投诉等其他44标准和记录关联标准和记录是文件密不可分的互有关连的两面。记录的依据是标准，记录必须与标准相一致。标准执行真实结果的体现或证明是记录。比较简单可行的方法是将标准要求列入到记录中(例:批生产记录)45文件编写时注