10软膏剂、眼膏剂和凝胶剂

姚静中国药科大学药剂教研室[e-mail]中国药科大学药剂教研室第十章软膏剂、眼膏剂和凝胶剂Contents软膏剂（ointments）1眼膏剂（eyeointments）2凝胶剂（gels）3栓剂（suppositories）4掌握软膏、眼膏剂、凝胶剂和栓剂的定义与特点、处方组成、制备方法和处方分析熟悉软膏、眼膏剂和栓剂的质量要求学习要求第一节软膏剂软膏剂是半固体制剂的典型代表，是临床上主要用于治疗局部疾病的外用制剂本节重点介绍常用的软膏基质（油脂性基质如凡士林、羊毛脂等；乳剂型基质；水溶性基质如PEG）及附加剂（抗氧剂、保湿剂等）、处方组成、制备方法（研和法、熔融法、乳化法）及典型处方分析内容提要一、概述定义：指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。分类：按分散系统：溶液型——溶解或共熔混悬型——细粉分散乳剂型——溶解或分散（O/W和W/O)按基质性质及用途：油膏剂（oleaginousointments）、乳膏剂（creams）、凝胶剂（gels）、糊剂（pasta）和眼膏剂（eyeointments）等。热敏性：遇热熔化而流动特点触变性：遇外力黏度降低有助于软膏剂在用药部位的长时间停留处方组成药物：多为抗感染、抗病毒、止痒、止疼和麻醉类等用于局部疾病的药物，包括中药。基质：包括油脂性、水溶性和乳剂型基质。附加剂：包括抗氧剂、防腐剂等稳定剂。软膏剂的质量要求基质——根据剂型特点、药物性质等选择；应均匀、细腻，无刺激，且稠度适当，稳定附加剂——防腐剂、保湿剂、促吸收剂等；混悬型及糊剂应控制粒度；无酸败、异臭、变色、变硬，无油水分离及胀气现象；避光密闭保存；用于大面积烧伤的软膏剂应无菌；眼用软膏剂应无菌条件下配制。二、软膏剂的基质理想基质的要求润滑无刺激、稠度合适、易于涂布性质稳定，不与主药及其它组分发生配伍反应具吸水性不妨碍肌肤的正常功能，具良好的释药性易除去，不污染衣物重点基质（base）类型乳剂型基质2水溶性基质3油脂性基质1油脂性基质特点：能形成封闭性油膜，促进水合作用，软化角质层；释药性差，不易洗涤，适合于遇水中不稳定药物。油脂性基质的种类凡士林（vaseline，软石蜡）：(1)分黄、白两种，较粘稠；(2)仅能吸水5%，加适量羊毛脂等可改善；(3)适于遇水不稳定药物。石蜡（paraffin）和液状石蜡（liquidparaffin）：与凡士林合用，调节其稠度。羊毛脂（woolfat）（1）吸水性好；（2）常与凡士林合用，改善其吸水性与渗透性。常用三者是最常见的组合蜂蜡（beewax）与鲸蜡（spermaceti）：(1)弱W/O乳化剂;(2）调节稠度、增加稳定性；（3）不易酸败。二甲基硅油（dimethicone）（1）疏水性强，易于涂布，对皮肤无刺激；（2）常用于乳膏剂的润滑剂（10－30％）或保护性软膏；（3）不宜作眼膏基质其它高级脂肪酸酯等乳剂型基质油相（多为固体，硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇等）水相和乳化剂O/W型：基质含水量高，释药快、吸收好。称“雪花膏”（较常用）W/O型：吸水少、缓慢蒸发、有冷爽感，称“冷霜”组成1类型2需加防腐剂、保湿剂润肤和清洁1.皂类a.一价皂：钠、钾、胺等→O/W（1）钾皂基质—软；有机胺皂基质—细腻，美观；（2）不适于酸碱类药物；（3）禁忌：钙镁离子——转相。b.多价皂:钙、镁、铝等→W/O易形成、稳定常用乳化剂3脂肪酸碱皂类乳化剂＋新生皂法举例硬脂酸100g部分与三乙醇胺反应，部分作油相蓖麻油100g油相液体石蜡100g油相三乙醇胺8g与部分硬脂酸反应生成有机胺皂作为乳化剂甘油40g保湿剂蒸馏水452g水相（1）80℃热熔（2）混匀后，80℃保温制备：（1）＋（2）搅匀、放冷即可。（2）混匀后，80℃保温同温同方向2.脂肪醇硫酸钠（SLS或SDS等，O/W）常与W/O型乳化剂（十八醇、硬脂酸甘油酯、司盘等）合用；用量：0.5％～2％3.高级脂肪醇及多元醇酯类十六醇和十八醇硬脂酸甘油酯司盘和吐温类4.聚氧乙烯醚类（平平加O、乳化剂OP等，O/W）油相，兼辅助W/O型乳化剂注意防腐剂的使用注意配伍禁忌和pH举例:硬脂醇220g油相(兼辅助乳化和稳定作用)SLS15g乳化剂白凡士林250g油相（兼润滑）羟苯甲酯0.25g防腐剂羟苯丙酯0.15g防腐剂丙二醇120g保湿剂蒸馏水加至1000g水相水溶性基质（PEG）特点：易与水混合、易清洗耐高温、不易变质吸水性较强对炎症组织有刺激性有配伍禁忌（季胺盐、山梨糖醇、羟苯酯类等）不适合遇水不稳定药物固体PEG+液态PEG适当混合其他常见水溶性基质甘油明胶由10%～30%的甘油、1%～3%的明胶与水加热制成淀粉甘油由7%～10%的淀粉、70%的甘油与水加热制成纤维素衍生物类属于半合成品，常用的有MC和CMC-Na基质的应用（1）油脂性基质一般不单独使用，常加入表面活性剂以克服其强疏水性，或制成乳剂型基质。（2）水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质;但不宜用于肥厚、苔藓化局部，以免局部更加干燥（3）乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。三、软膏剂的附加剂抗氧剂（oxidationinhibitor）VitaminE、BHA、BHT、亚硫酸盐（焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等）和EDTA（金属离子螯合剂）等防腐剂（preservative）常用：羟苯酯类、山梨酸、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、苯酚、苯扎氯铵等保湿剂（humectant）甘油、丙二醇、山梨醇等四、软膏剂的制备方法•药物+基质→研磨•适于油脂性半固体基质•小量制备•适于不耐热药物油性组分→热熔(80℃保温);水溶性组分→溶解，80℃保温下加入油相中，搅拌，冷却至膏状研磨法熔融法乳化法•基质→热熔→+药物→搅匀•药物不溶于基质时，应细粉化•高熔点基质先熔药物加入方式药物不溶时药物可溶时特殊性质药物中药浸出物药物需微粉化后，先与适量液体研成糊状，再与其他基质混合。半固体药物（直接混合,或先与少量羊毛脂混合再与凡士林混合）；药物有共熔组分（先共熔再与基质混合）先溶于该基质后（油溶性药物＋油或少量有机溶剂；水溶性药物＋水或水相），再与其它成分混合液体浸膏（先浓缩至膏状再与基质混合）；固体浸膏（先与水或稀醇研成糊状基质混合）【实例】水杨酸软膏水杨酸50g主药硬脂酸甘油酯70g油相，辅助乳化剂硬脂酸100g油相白凡士林120g油相，润滑液体石蜡100g油相，调稠度甘油120g保湿剂SLS10g乳化剂羟苯乙酯1g防腐剂蒸馏水480ml水相注：加水杨酸时应控制低温，防止其挥发和析晶，且避免与金属接触适应症：用于手足癣和体股癣。O/W五、质量检查主药含量物理性质检测熔程（愈小愈好，接近凡士林38～60℃）黏度和流变性刺激性稳定性(指标：粒度、装量、无菌和微生物限度等）影响因素实验加速稳定性长期稳定性体外释放度体内吸收180um烧伤或创伤严重stirrerOintmentAlcoholinwaterChloroformsinkstirrersupportOintmentInvitromethodsWithoutaratelimitingmembraneWitharatelimitingmembraneSamplingportReceptorcompartment(mainlychloroform)DonorcompartmentWithformulationMembrane(celluloseacetate,Silicone,Isopropylmyristate)Barmagneticstirrer第二节眼膏剂Eyeointments一、概述眼用制剂：指直接用于眼部发挥治疗作用的制剂。分类：液体型（滴眼剂、洗眼剂）半固体型（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）固体型（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）眼膏剂：指药物与适宜基质均匀混合，制成的无菌溶液型或混悬型膏状眼用半固体制剂。特点：属缓释长效制剂，可减少给药次数，减轻眼睑对眼球的磨擦，有助于角膜损伤的愈合，常用于术后用药或不宜使用滴眼剂的小儿。缺点：有油腻感，使视力模糊。其他眼用制剂眼用乳膏剂：指药物与适宜基质均匀混合，制成的无菌乳膏状眼用半固体制剂。眼用凝胶剂：指药物与适宜辅料制成的无菌凝胶状眼用半固体制剂。特点：粘度大，易于泪液混合，可延长药物的眼内滞留时间，患者易于接受。常用辅料：聚丙烯酰胺、聚羧乙烯910、聚羧乙烯940等。应用：如氯霉素、托品酰胺、毛果芸香碱和倍他米松等。眼膜剂：药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释药的眼用固体制剂。优点：(1)增加药物眼部滞留时间，促进药物吸收，提高生物利用度；(2)缓慢或恒速释药，安全、长效；(3)给药剂量准确，不会象滴眼剂随泪液流失；(4)避免频繁给药，顺应性好；(5)非角膜途径进入眼部（结膜－巩膜途径），达靶向目的；(6)性质稳定,缺点：有些病人有眼部异物感；固体植入剂可能在眼部移动，入睡后或揉眼可能会弄掉；放入较困难。应用：治疗青光眼的毛果芸香碱膜、肾上腺素膜等。眼内插入剂：药物与适宜辅料制成的无菌的适当大小和形状，供插入膜囊内缓慢释药的无菌眼用制剂。眼用脂质体、眼用微粒与纳米粒等眼膏剂的质量要求原料药要求纯度高，且不得染菌基质应均匀、细腻、无刺激性，易涂布于眼部，便于药物分散和吸收，且在配制前应滤过并灭菌不溶性药材应微粉化配制和分装应无菌操作每个容器的装量应不超过5g遮光密封储存开启后最多使用4周其他应符合制剂通则二、眼膏剂基质凡士林8：液体石蜡1：＋＋羊毛脂1眼膏基质根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度。眼膏器具与包装材料处理眼膏剂的制备三、眼膏剂的制备宜采用无菌操作法。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过9号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。眼膏剂的配制用具及包装材料都要进行灭菌处理。举例：乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏）处方乙基吗啡0.1g眼膏基质适量共制100g制法取乙基吗啡置于无菌乳钵中，加10ml注射用水溶解后，加入适量基质研磨吸收，再逐渐加入其余基质，研匀即得。分析本品可增加血流和淋巴循环，促进角膜混浊的吸收，用于实质性角膜炎及角膜混浊等。四、质量检查金属性异物粒度重量差异装量微生物限度等第三节凝胶剂（gels）凝胶剂一、概述凝胶剂•乳胶剂•胶浆剂•混悬型凝胶剂双相凝胶单相凝胶水性凝胶和油性凝胶高分子（如明胶等）＋水＋甘油(或PG)液体石蜡＋聚氧乙烯（或脂肪油）＋胶体硅(或铝皂、锌皂)即小分子无机药物凝胶剂，由分散的药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，具触变性特点：涂布性好，不油腻，易洗除，能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能，黏滞度小，故有利于药物的释放。但润滑性较差，易失水，易霉变。二、水性凝胶基质常用材料：天然的（明胶、西黄耆胶、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐等）半合成（羧甲基纤维素、MC等）合成（卡波姆、聚丙烯酸钠等）carbomor型号：934，940，941等特性：浓度较大时，碱调节可形成半固体凝胶（pH6-11，黏度最大）常用碱调节剂：氢氧化钠和三乙醇胺特点：无油腻感，涂用润滑舒适，尤适于脂溢性皮肤病禁忌：盐类电解质（粘度下降）；碱土金属离子和阳离子聚合物（生成不溶性盐）；强酸（失去粘性，其在偏碱条件才形成凝胶）处方Carbopol94010g乙醇50g甘油50gTween802g羟苯乙酯1g氢氧化钠4g蒸馏水加至1000g制法将卡波普与tween80及300ml纯化水混合，氢氧化钠溶于100ml水后加入上液搅匀，再将羟苯乙酯溶于乙醇后逐渐加入搅匀，加水至全量，搅匀，即得。【实例】卡波普水性凝胶基质纤维素衍