42药物性肝损伤

药物性肝损害的发生机制及诊治何金秋南昌市第九医院简介药物性肝损害(druginucedliverinjury,DILI)或称药物性肝损伤药物是一把双刃剑发挥疗效治疗疾病不良反应危害健康药物性肝损害（druginucedliverinjury,DILI）是指药物在治疗过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的过敏反应所致的疾病，也称为药物性肝损伤。定义肝炎性病变（肝细胞坏死）淤胆性病变（胆汁淤积）肝细胞脂肪变性肝血管性病变（肝小静脉闭塞、肝门脉纤维化）肿瘤（肝腺瘤、肝癌）引起的肝脏基本病理变化KleinerDE.Thepathologyofdrug-inducedliverinjury.SeminLiverDis，2009;29:364-3721.药物性肝损害流行病学特点2.药物在肝内的代谢3.药物性肝损害的发生机制4.药物性肝炎的临床分型与诊断5.药物性肝炎的治疗内容一、药物性肝损害的流行病学特点药物性肝损害的发生率●据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病●药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%●全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.15%85%药源性肝损国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热陈成伟主编，药物与中毒性肝病，第一版，上海科学技术出版社，2002,4-5其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害陈成伟主编，药物与中毒性肝病，第一版，上海科学技术出版社，2002,4-5几种药物引起肝病的发生率发生率（1/100,000例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林0.5-3米诺环素0.1-1姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514药物1687起药物性肝病起因药分类抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)引起肝损伤的化学药物雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）二、药物在肝内的代谢药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）高水溶性化合物原形肾脏排泄胆汁排泄分子量〈300三相转运蛋白药物在肝内的代谢1.细胞色素P450超家族(CYP)存在多个亚家族，包括CYP3A4，CYP3A5,CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19等；2.广泛存在于动物、植物、真菌和细菌，其中人体内肝细胞中CYP450含量最高3.对CYP450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代谢产物外，尚有氧自由基、自身抗体等；4.CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，故外来物质可能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质。●肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。细胞色素P450(CYP450）三、药物性肝损害的发生机制1.药物毒性代谢物肝损害（药物内在肝毒性）●药物直接肝毒性●药物间接肝毒性2.药物在肝内生物转化肝毒性药物（宿主特异质肝毒性）●超敏反应●代谢特异质性肝脏毒性损伤免疫损伤发生机制可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用药物不再使用了的“毒药”如：锑剂等金属制剂还必须使用的“毒药”如：各种抗肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥“以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损间接毒性作用特点（免疫毒性）不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。间接毒性作用（药酶相关）1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反4、2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积四、药物性肝损害的临床分型与诊断根据国际共识会议（ICM）意见的分类标准，可将药物性肝损害分为三型：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型临床分型BenichouC.Criteriaofdrug-inducedliverdisorders.ReportofanInternationalConsensusMeeting[J].JHepatol,1990,11:272-276.按其临床特征可分为急性和慢性药物性肝损害：急性：肝功能异常持续时间不超过3个月(90%)慢性：肝功能异常持续时间超过3个月(10%)急性慢性■肝细胞损伤型■肝内淤胆型■混合型■亚临床型肝损伤■慢性肝炎型■慢性肝内胆汁淤积型■脂肪肝型■肝血管病变■肝纤维化和肝硬化■良恶性肿瘤EugeneR,MichaelF,WillisC.希夫肝脏病学[M].黄志强，译.北京：化学工业出版社，2004:947-948.姚光弼，陈成伟.药物与中毒性肝病[M].上海：上海科学技术出版社，2002:88-99.LiuZX,KaplowitzN.Immune-mediateddrug-inducedliverdisease[J].ClinLiverDis,2002,6(3):755-774.诊断尚无完好确诊方法和诊断金标准诊断常常根据病史及排除法进行诊断主要依赖临床推断●用药史●过去史（尤其是药物过敏史）●其他变态反应性疾病史（过敏体质者）●肝损害常有症状●可有发热、皮疹（药物疹）●重型肝炎的表现●其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应●肝功能损害的实验室指标●外周血嗜酸性粒细胞计数（可升高）●血清中非特异性抗体阳性●肝组织活检诊断依据病史临床表现辅助检查需要排除其他病因所致的肝损伤：病毒性肝炎既往肝胆疾病自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病其它：肝缺血、胆道梗阻合并HIV或AIDS酒精性肝病细菌、寄生虫感染需排除中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组，急性药物性肝损伤诊治建议（草案）中对于药物性肝损害的诊断标准定为如下：中华消化杂志，2007,27（11）：765-767.1.有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。2.有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降≥50%。3.必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。4.再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。1+2+3，或其中2项+4，确诊疑似病例1.用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态2.用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。此时建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估1.DannaG,BenichouC,Causalityassessmentofadversereactionstodrugs.Anovelmethodbasedontheconclusionsofinternationalconsensusmeetings:applicationtodrug-inducedliverinjuries.JClinEpidemiol,1993,46:1323-1330.2.SierraF,TorresD.Aconciseandstructuredreviewofdrug-inducedtoxichepaticdisease.AnnHepatol,2004,3:18-25.3.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组，急性药物性肝损伤诊治建议（草案），中华消化杂志，2007,27（11）：765-767.RUCAM简化评分系统1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系评分（1）初次治疗5～90d；后续治疗1—15d+2（2）初次治疗＜5d或＞90d；后续治疗＞15d+1（3）停药时间≤15d+12.撤药反应（1）停药后8d内ALT从峰值下降≥50%+3（2）停药后30d内ALT从峰值下降≥50%+2（3）停药30d后，ALT从峰值下降≥50%0（4）停药30d后，ALT峰值下降＜50%-23.危险因素（1）饮酒或妊娠+1（2）无饮酒或妊娠0（3）年龄≥55岁+1（4）年龄＜55岁04.伴随用药评分（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-35.除外其他非药物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有血压急剧下降史。其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6个主要因素+1（3）可除外4—5个主要因素0（4）除外主要因素＜4个-2（5）高度可能为非药物因素-37.药物肝毒性的已知情况评分（1）在说明书中已注明+2（2）曾有报道但未在说明书中注明+1（3）无相关报告08.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值上限，但同时合并使用其他药物）+1（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值上限)-2注：＞8，极有可能；6～8，很可能有关；3～5，可能有关；1～2，可能无关；≤0，无关下面看几张药物性肝损害的肝脏病理图片DILI肝脏病理----肝细胞坏死肝小叶中央静脉周围带融合性坏死，边界清，汇管区轻度炎症扩大DILI肝脏病理----胆汁淤积中央静脉周边带肝细胞坏死，可见肝细胞内胆汁淤积病理号：525221/M缘于患者1个多月前起始无明显诱因始感四肢乏力，易疲倦劳累，食纳情况差，饭量由平时4-5两/餐减至不到2两/餐。于2012年9月5日在学校组织的体检中，在当地医院行抽血化验示肝功能：ALT598.3u/l，AST305u/l，TBIL17.2umol/l。未行治疗，症状未见改善。追问病史：患者2012年4月肝功能异常，具体数字未知，ALT约200u/l，于6月份在当地自行服用草药（成分未知）后ALT约300u/l。本院肝功能结果示：肝小叶结构失常，汇管区炎症细胞增