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新版GMP的主要变化及对质量保证体系的要求陕西省药品不良反应监测中心王力2010.9长沙主要内容：一、质量管理与药品生产的关系二、新版GMP的主要变化三、应对的措施四、对质量保证体系的要求一、质量管理与药品生产的关系我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保：产品＝药品：----安全性----有效性----均一性----内在稳定性药品的质量风险：•第一类是设计质量风险。–在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。–设计工艺转化为生产工艺困难。•第二类是生产质量风险。–原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。•第三类是用药质量风险–使用过程中误用、错用、滥用等–或使用方法不正确。质量管理与药品生产的关系如何保证药品生产过程减少污染和差错：•质量源于设计•质量源于生产•仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是错误的USP注射剂无菌测试结果•试验目的：不合格的可能性(%)•试验批量：60,000支•试验方法：按美国药典无菌测试方法99.8%96.1%15％≈100.0%99.9%30％87.2%64.2%5％33.1%18.2%1％测试40支样品不合格的可能性测试20支样品不合格的可能性真实的不合格率质量管理与药品生产的关系•现有的硬件、软件条件不能保证•只有不断的提高无菌生产的保障水平，才能保证生产质量必须万无一失。•我国在GMP认证检查中没有发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故，不代表我国现行规定并不影响产品质量。二、新版GMP的起草思路与主要变化GMP修订的准备•2005年国内外GMP标准对比调研–回顾了我国实施GMP的情况–详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点–对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议GMP修订的过程•2009年5月调研–吉林、陕西、四川和江苏–无菌制剂、生物制品、中药制剂•2009年7月部分省的企业讨论•2009年9月颁布征求意见稿•2009年11月讨论修订•2009年12月颁布征求意见稿GMP修订的指导思想•在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管经验；•在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依；•在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控；•在系统性上体现内容相辅，完整严密；•在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益。新版GMP框架GMP基本要求无菌药品原料药生物制品血液制品中药制剂放射性药品医用气体中药饮片确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料新版GMP的主要特点强调了指导性、可操作性和可检查性；–强调系统性和流程性–强调文件化的质量保证体系•各个关键环节的基本要求–强调验证是质量保证系统的基础•验证要求贯穿各个章节–强调风险控制是各个关键环节的控制目标•各章节的原则制定主要变化：人员与机构•设置关键人员：–企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人（产品放行责任人）•企业负责人的职责•生产、质量负责人的职责–独立职责–共同质量职责主要变化：厂房与设施•增加厂房与设施的总的原则–防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生•根据不同区域需求规定基本要求–生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估–与非药用产品的生产厂房共用限制要求•关键的洁净设施的设计原则的变化–洁净等级的变化，采用ISO14644标准–没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求–不同洁净等级直接的压差为10Pa–扑尘装置硬性规定的取消主要变化：设备•强化了设备的清洗和存放要求•强化了计量校验的管理–校准的概念提出–失效、失准的计量仪表的控制•制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求–注射水贮存方式的变化–水系统的日常监测与趋势分析主要变化：物料与产品•物料管理的范围扩大–由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品•物料管理基础管理的强化–物料代码–物料标示–物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致–物料的贮存管理•增加特殊物料的管理的细化要求–印字包装材料的管理–物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制主要变化：验证与确认•新概念的提出–确认、验证状态维护、验证主计划•验证寿命周期的控制–DQ-IQ-OQ-PQ•验证技术要求的提出–设备验证、工艺验证、清洁验证主要变化：文件管理•文件管理的范围增加–增加记录和电子管理的要求•文件管理系统的严谨性控制–强调质量部对GMP文件管理的责任–文件和记录的保存时限规定•各类文件编写的具体内容的明确主要变化；生产管理•将原卫生管理的内容纳入生产管理•针对生产过程的质量风险提出控制要求–污染与交叉污染的预防–差错的预防•提出生产过程控制的要求主要变化：质量控制与质量保证•引入质量保证、GMP与QC的概念–QA》GMP》QC的关系•强化实验室控制–规范实验室的流程–强调对实验室关键环节的控制–强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性•建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度主要变化《委托生产与委托检验》•本规范仅规定技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等；•在GMP规定了委托方、受托方的责任；•规范了委托生产、委托检验合同的内容。三、应对的措施应对的措施•质量风险管理作为质量体系的一部分：应对的措施1、产品年度回顾：对关键工艺和产品关键质量属性进行文件回顾，应考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。推荐使用工具：控制图、趋势图、过程能力分析。应对的措施2、投诉管理：通过投诉发生的严重程度和频率进行趋势分析，及优先分级。而且，每个投诉报告中须进行投诉关键性评估，以确保考虑、评估、降低并记录任何新生产的风险。对于不符合质量标准的产品，应进行健康危害评估。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析。应对的措施3、合同管理：通过质量风险管理，可确定合同方所承担的关键过程。对高风险的领域应关注审计及其他资源的投入。推荐使用工具：失效模式和影响分析、优先级。应对的措施4、纠正预防措施（CAPA）：质量风险管理在CAPA系统中的应用主要通过对CAPA的趋势分析以及优先区分。通过风险评估确定CAPA分级。其次，CAPA回顾报告有利于对出现问题的流程进行关键性分析及过程知识回顾。回顾中常会问到如下问题：“我们是否真正了解，确保流程始终一致最关键的是什么？”回顾的结果可能导致识别出流程中其他关键参数。推荐使用工具：帕累托图、控制图、失效模式和影响分析、根本原因分析。应对的措施5、文件和记录管理：用于识别文件和记录的重要性，并建立保存政策，以便符合所有的使用要求，以及业务持续性计划。推荐使用工具：优先级。应对的措施6、内审：用于确定具体区域或体系的内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多的审计。同时可运用质量风险管理对内审发现项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中的问题以及可采取更有力的纠正措施。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域的来源。推荐使用工具：帕累托图、控制图、相关分级/风险指数应对的措施7、变更管理：用于变更分级以及变更影响的风险评估。应主要考虑对患者对法律或法规影响的关键性评估。推荐使用工具：优先矩阵、关键性分析、决策树。应对的措施8、管理审评；一个有效的管理审评系统应强调趋势回顾中的关键问题。对潜在风险的的评估应确保适当的纠正预防措施可以优先执行并回顾。管理评审的目的是识别并优先这些重要的关键风险，并取得管理委员会的关注，应对此类主题进行回顾，包扩：任何可以影响病人安全，产品有效性或产品市场供应的风险评估的结果，以及投诉健康安全评估的结果。推荐使用工具：管理行动计划、控制图。应对的措施9、物料和产品的释放：基于风险管理实施物料的免检或产品的参数释放。必须确定物料/产品的关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。推荐使用工具：关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析。应对的措施10、人员组织、培训及资质：进行关键性评估确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛的培训和管理资源。推荐使用工具：失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。应对的措施11、产品召回：通过健康危害评估识别出潜在风险以及预测召回类型。推荐使用工具：健康危害评估。应对的措施12、法规事物过程：在开始任何提议的变更，交流及客户的反馈应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、相关分级/风险指数。应对的措施13、验证管理：通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估、降低和记录风险。推荐使用工具：失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟。应对的措施•质量风险管理作为生产系统的一部分：应对的措施14、工艺设备的清洗：通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的。应更关注难清洗的设备或产品。一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施15、清洁验证：通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图。应对的措施16、产品制造：通过过程工艺分析，确定哪个过程的步骤和具体的操作是决定产品的关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键的”。然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。推荐使用工具：关键性分析、失效模式和影响分析、趋势图。应对的措施17、工艺验证：通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析。应对的措施•质量风险管理作为设施和设备的一部分：应对的措施18、工艺设备校验：基于关键性分析建立适当的校准频次。控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频率还应考虑器件的关键性及性能。推荐使用工具：关键性分析、决策树、趋势图及控制图。应对的措施19、计算机系统验证：用来确定验证的范围，比如，关键性能参数的确定，需要与设计的选择，编码的审查，测试的深度及测试的方法，以及电子记录及签名的可靠性。推荐使用工具：决策树、过程失效模式和影响分析。应对的措施20、生产和仓储环境控制：确保适当的环境控制可以保护操作者及产品。这应考虑到产品的最终使用（如口服、局部、无菌的等），微生物限度，物料毒性。制造环境应进行评估并确定封闭与开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。例如，使用隔离或屏障进行必须洁净区域的控制，而非采取使整个区域洁净的方法。推荐使用工具：过程关键性分析、过程失效模式和影响分析。应对的措施21、设施、设备和公用系统的维护：基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关的关键性分析进行QRM的应用。基于关键性及性能确定适当的维护频率。推荐使用工具：关键性分析、决策树、相关分级/风险因子、可靠性分析。应对的措施22、设施、设备和公用系统的确认：有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。推荐使用工具：危害性分析、决策树、失效模式和影响分析。应对的措施•质量风险管理作为物料管理系统的一部分：应对的措施23、产品销售：在销售网络中通过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品的管理。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析。应对的措施24、物料控制：通过风险分析识别出要求特殊储存条件或其他类似风险降低的物料。另外，新的或变更的产品/过程的风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评估、降低和风险记录。推荐使用工具：过程失效模式和影响分析、过程关键性分析。应对的措施25、供应商管理：应用于确定供应商等级，以及评估供应商质量分数，