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PD-1/PD-L1AntibodiesandTumorImmunotherapyPD-1/PD-L1抗体与肿瘤免疫治疗生物制药（卓工）龙益如14404806OUTLINE12ImmunecheckpointandPD-1/PD-L1antibody免疫检查点与PD-1/PD-L1抗体CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitorsPD-1/PD-L1抑制剂现状ProblemsandProspects问题与展望Tumorimmunotherapy肿瘤免疫治疗34肿瘤免疫治疗TumorImmunotherapy肿瘤免疫疗法的分类肿瘤免疫疗法的现状肿瘤免疫疗法的原理和分类PrinciplesandClassificationofTumorImmunotherapy肿瘤免疫疗法的分类12肿瘤免疫疗法的原理被动免疫治疗主动免疫治疗非特异性免疫调节剂治疗肿瘤免疫疗法的各类药物VariousTypesofDrugsofTumorImmunotherapy被动免疫治疗主动免疫治疗非特异性免疫调节治疗主动免疫治疗被动免疫治疗肿瘤免疫疗法被《Science》为评选2013年十大科学突破非特异性免疫调节1.肿瘤细胞疫苗2.肿瘤多肽疫苗3.核酸疫苗4.DC疫苗1.单克隆抗体2.过继性细胞治疗（CAR-T疗法）1.效应细胞刺激剂（IFN-α、IL-2）2.免疫负调控抑制剂（1）CTLA-4单抗、（2）PD-1单抗三十年磨一剑，免疫疗法两大方向肿瘤免疫疗法的基本理论的不断完善2017Immuno-OncologyMedicinesinDevelopment-PhRMAreport肿瘤免疫治疗的现状StatusofTumorImmunotherapyCAR-T疗法免疫检查点抑制剂免疫检查点与PD-1/PD-L1抗体ImmunecheckpointwithPD-1/PD-L1antibodyHallmarksofCancer:TheNextGenerationPD-1抗体药物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗体药物-Keytruda(pembrolizumab)12美国前总统的“代言”免疫检查点ImmuneCheckpoint肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点免疫刹车免疫逃逸PD-1受体结构PD-1及其参与的信号通路PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸PD-1/PD-L1抗体的治疗策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1AntibodyPD-1/PD-L1抑制剂现状CurrentstatusofPD-1/PD-L1inhibitors已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物Bavencio（avelumab）2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio20mg/ml注射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi获FDA加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。全球PD-1/PD-L1抗体研发现状TheStatusOfGlobalPD-1/PD-L1AntibodyResearchandDevelopment50164PD-1/PD-L1抗体药物拥挤的赛道1、在研164款，相关临床试验1502个2、PD-1抗体或是PD-L1抗体孰优孰劣依旧无法说得清楚，目前依旧没有关于二者的头对头临床试验。PD-1/PD-L1抗体的获批适应症ApprovedIndicationsforPD-1/PD-L1Antibodies`黑色素瘤肾细胞癌胃癌、结直肠癌尿路上皮细胞癌肝细胞癌霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌以Opdivo为例PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势讨论与展望DiscussionandOutlook我的个人观点——肿瘤治疗的未来任重道远——机遇与挑战热度空前——问题凸显未来肿瘤治疗的希望在于：以精准医疗为共识的，基于免疫疗法的联合治疗。12联合治疗的选择：即如何通过联合治疗提高PD-1单抗或PD-L1单抗的疗效？联合治疗患者的筛选：即什么样的患者适宜接受PD-1单抗或PD-L1单抗的治疗？生物标志物PD-1/PD-L1抗体治疗的两大问题生物标志物——精准医疗疗效监控患者筛选耐药监控联合治疗——大势所趋联合治疗——难再一路高歌2017年8月15日，BMS公布了Opdivo/Yervoy组合作为一线治疗晚期肾癌的三期临床结果，错过了mPFS这个一级终点，需要等待OS结果。7月27日，阿斯利康宣布了一项令人失望的PD-1药物的三期临床结果，令其股票当天大跌15%。其PD-L1单抗Imfinzi（durvalumab）与CTLA-4单抗tremelimumab联用，一线用于PD-L125%的非小细胞肺癌PFS未达终点。7月24日，MSD的PD-1单抗Keytruda在既往治疗失败的头颈癌（HNSCC）三期临床试验中总生存期OS未达终点。罗氏的PD-L1单抗Tecentriq也是凭借ORR结果得到FDA加速批准用于二线治疗膀胱癌，但随后的三期确证试验，OS对比化疗也未能有明显的改善。虽然FDA尚未撤销这两项批准，但OS是肿瘤药物的金标准，显然会影响他们的市场表现。关于“过热”的思考占据了太多的研发资源，间接影响了其他领域的发展。昂贵药物的组合，将会加重医疗负担免疫疗法的理解跟不上临床试验的发展速度重复研究过多临床试验患者短缺ThanksForyourListening.感谢您的聆听.生物制药（卓工）龙益如14404806