第八章 第一节 青霉素

第八章抗生素Antibiotics1抗生素定义抗生素是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原菌微生物有抑制或杀灭作用，而对宿主不会产生严重的毒性。2抗生素应用•抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病。•某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗（博来霉素治疗皮肤癌）。•免疫抑制（环孢菌素A）、刺激植物生长作用（赤霉素）。•不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。3青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的细菌性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素抗生素应用4来源•生物合成(发酵)：微生物新陈代谢，产生抗生素。•化学全合成•半合成方法：通过结构改造，得到半合成抗生素–增加稳定性–降低毒副作用–扩大抗菌谱–减少耐药性–改善生物利用度–提高治疗效力5抗生素的作用机制•干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。─包括青霉素类和头孢菌素类•损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。─包括多黏菌素和短杆菌素•抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素•抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。─包括利福平等6•使抗生素分解或失去活性•使抗菌的作用的靶点发生改变•细胞特性的改变•细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞抗生素的耐药机制712345氨基苷类抗生素四环素类抗生素b-内酰胺类抗生素氯霉素类抗生素大环内酯类抗生素第八章抗生素8第一节β-内酰胺抗生素β-LactamAntibiotics9概述•主要指青霉素类和头孢菌素类。•由于青霉素在使用中发现有性质不稳定、过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。•20世纪70年代以来半合成头孢发展迅速。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。10•分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环，是该类抗生素发挥生物活性的必需基团•因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。NHONH2CH2CH2COOH1.β-内酰胺抗生素的基本结构11四个原子组成的β-内酰胺环根据所连杂环的化学结构头胞菌素类青霉素类非典型的β-内酰胺抗生素碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺2.β-内酰胺类抗生素的分类122.β-内酰胺类抗生素的分类136137NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH青霉素头孢菌素132.β-内酰胺类抗生素的分类碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺143.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点•β-内酰胺环：β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。•羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。•酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基邻位都有一个酰胺基侧链。青霉素头孢菌素151615•立体化学：–β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。–环上取代基的立体化学标位用α和β符号。OOSNNOO青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像16•手性：–青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。–头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。NSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH青霉素头孢菌素17分为：•天然青霉素–从天然发酵中得到•半合成青霉素–以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶。18（一）天然青霉素NSHHOCOOHNHHO青霉素GNSHHOCOOHNHHOHO青霉素X苯乙酸羟基苯乙酸19青霉素KNSHHOCOOHNHHOHOONH2NSHHOCOOHNHHO青霉素NNSHHOCOOHNHHOO青霉素V氨基己二酸.辛酸苯氧基乙酸20青霉素钠sodiumbenzylpenicillin1.结构与命名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid21β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭•易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂•进攻来源于细菌，产生药效•进攻来源于其它，则失效1.结构与命名221929发现青霉素停止研究19321938开始合作工业研究1957全合成1945获诺贝尔奖1943建抗菌素厂确定结构2.发现23243.理化性质•强酸性•弱酸性•碱性或酶不能口服制成粉针剂不能用葡萄糖做稀释剂静滴速度快★稳定性25强酸或二氯化汞条件：3.理化性质263.理化性质稀酸溶液中（pH4.0）室温条件：273.理化性质碱性条件（或酶的作用）28NOHHHHCNSOOONa稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉胺青霉醛分解稳定性3.理化性质青霉酸+青霉醛酸青霉醛-CO2青霉酸青霉噻唑酸-CO2青霉胺、青霉醛29•所有β-内酰胺类抗生素的作用机制--抑制细菌细胞壁的合成。4.作用机制30细胞壁的生物合成GlcNAcGlcNAcMurNAcD-Alam-DAPD-GluL-AlaD-AlaGlcNAcD-AlaL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcGlcNAcMurNAc转肽酶L-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-AlaN-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺多肽线型高聚物31结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制32•哺乳动物细胞无细胞壁；•细菌细胞有细胞壁：–G+的细胞壁黏肽含量比G-高；–青霉素对G+的活性比较高—抗菌谱窄。5.临床应用及特点选择性★33•临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。5.临床应用及特点34•β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性•外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；•内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。5.临床应用及特点—过敏反应35β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。使用前皮试5.临床应用及特点—过敏反应36•优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。•缺点对酸不稳定：只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄：革兰氏阳性菌；产生耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性；过敏反应，严重时会死亡；体内作用时间短，每天至少注射两次，肌注疼痛。5.临床应用及特点—优缺点375.临床应用及特点延长作用时间的方法•与丙磺舒合用能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效•羧基酯化，延长作用时间--醋甲西林38普鲁卡因青霉素苄星青霉素5.临床应用及特点延长作用时间的方法--与分子较大的胺制成难溶性盐39•青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的问题。•半合成青霉素分类：1.耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素（二）半合成青霉素★401.耐酸青霉素设计思路：NSCOOHOHNOHHOH青霉素Vα侧链引入的电负性的氧原子，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了羰基电子向β-内酰胺环转移，增加了对酸的稳定性。41•设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。阿度西林azidocillin1.耐酸青霉素非奈西林phenethillin丙匹西林propicillin422.耐酶青霉素最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。设计思路：43OCH3OCH3NOCH3耐酶青霉素苯唑西林甲氧西林2.耐酶青霉素第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射。主要用于产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。442.耐酶青霉素•苯环对位引入卤素，可使耐酶、耐酸的性质进一步提高，并且显著地改善了药物代谢动力学性质。453.广谱青霉素设计思路：•从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；•其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。46•酰胺侧链α-位引入亲水性基团，如：-NH2、－COOH、-SO3H等，改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱。3.广谱青霉素设计思路：47设计方法：（1）在青霉素侧链导入α—NH2（亲水性）氨苄西林钠（AmpicillinSodium）又名：氨苄青霉素NSOHNOCOONaHHNH23.广谱青霉素48阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素3.广谱青霉素•本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO49酸碱两性：•羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)•氨基(碱性)理化性质阿莫西林NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO水溶液pH6时比较稳定。50nHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSONOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHNSHHOCOOHNHOHNH2HONSHHOCOOHNHOHNH2HO理化性质阿莫西林•易发生聚合反应，侧链中含游离氨基有强亲核性，易进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。51•对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强.•主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染.•使用后易产生耐药性.NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO临床应用阿莫西林52（2）设计-COOH、-SO3H：对G+、G-、绿脓杆菌和变形杆菌有效NSOHNOCOONaHHCOOHNSOHNOCOONaHHSO3H羧苄西林磺苄西林3.广谱青霉素533.广谱青霉素氧哌嗪青霉素耐酸耐酶前药生物利用度提高54小结（1）耐酸青霉素：吸电子基团，降低电荷密度，如：非萘西林（2）耐酶青霉素：位阻大的取代基，如苯唑西林钠（3）广谱：增强极性，如阿莫西林★55构效关系56合成利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。OHHNSCOOHCH2CONH12345671234567OHHNSCOOHNH青霉素酰化酶酶裂解PG6-APA青霉素G（6-氨基青霉烷酸）57NSHHOCOOHH2NHOHNH2OClROOR'ONCNNSHHOCOOHNHOHNH2HONSHHOCOOHNHOR'RCOOHNSHHOCOOHNHOR①酰氯法②酸酐法③DCC法N，N′-二环己碳亚胺阿莫西林合成•对碱不稳定的青霉素，成盐时可通过与有机酸盐反应成盐。58•PenicillinG在碱性条件下，生成()A青霉胺B青霉二酸C青霉醛D青霉醛及青霉胺E以上都不对D59•下列哪一条不符合penicillinG的性质()A在室温pH4的条件下，水解生成青酶烯B在室温pH4的条件下，重排生成青霉二酸C在碱性条件下可以水解成青霉噻唑酸D在青霉素酶催化下可水解成青霉噻唑酸E在碱性条件下可水解成青霉噻唑酸，进一步生成青霉醛和青霉胺A60•对PenicillinG哪个部分进行结构修饰，可以得到长效的青霉素()A6位B2位的羧基C4位的硫D5位的碳E以上都不对B61•为使青霉素长效，可用以下方法()A侧链有吸电基B侧链有空间位阻大的基团C链中有—NH2D2位羟基成酯E与舒巴坦合用D62•对penicill