69帕金森病治疗策略和进展

帕金森病治疗策略和进展卫生部北京医院神经内科陈海波【病例】患者，女性，60岁。因肢体活动不灵活、行动缓慢并逐渐加重2年来诊。2年前患者感右手活动不灵、无力，渐重。1年半前感右腿也无力，行走时右脚抬不起。无其他不适感。即去某院神经内科诊治。检查发现右上肢肌力可疑减退。颅神经正常，无深浅感觉障碍，病例反射（－）。作头颅CT检查发现左侧大脑半球皮质下可疑腔隙性梗死。诊为腔隙性脑梗死。给与阿司匹林口服及丹参注射液静脉点滴治疗1个疗程，症状未见好转出院。1年前左侧肢体也感无力，行走速度明显减慢。走200余米即感疲劳。再次入院按缺血性脑血管病治疗一个疗程，仍无效。自行转另一医院骨科检查。颈椎MRI发现颈5－7椎间盘突出，脊髓轻度受压。诊为脊髓型颈椎病，行手术治疗。术后至今症状无好转。发病以来大小便正常。既往有高血压病史7年，服用硝苯地平片10mg,每日3次；病前无其他疾病及服用抗精神病药史。面部表情略呆板，余颅神经检查正常。四肢肌力正常，颈部及四肢肌张力呈铅管样增高，右侧更著。轮替动作缓慢，行走步态略小，右上肢伴随动作幅度小，指鼻准，跟膝胫试验稳。腱反射对称，深浅感觉正常，病理反射（－）。辅助检查：MRI示老年性脑改变，未见明确脑梗死。问题诊断？治疗？左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准”延长患者寿命，降低死亡率帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数N=934生存率确诊后观察年份p＜0.000102468101214161009080706050403020100期望值实际值不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同美多芭上市后565例患者生存率p＜0.0292确诊后观察年份p＜0.02920246810121416期望值实际值1009080706050403020100L-dopa副作用运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症剂峰异动症双相异动症肌张力障碍神经精神并发症L-dopa不能改善的症状冻结现象自主神经功能障碍跌到痴呆终致发生目前治疗方法不能控制的残障探索新的治疗策略改善晚期的残障减少副作用的途径减慢疾病进展速度治疗进展的实验研究神经细胞死亡机制基底节的病生机制LD诱导的并发症的分子生物学基础基因突变—青少年性家族性环境因素治疗进展---临床研究神经保护策略受体激动剂早期应用预防并发症COMT抑制剂外科治疗PD的药物治疗神经保护治疗一种能够保护和挽救易受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。何时开始保护性治疗？一旦诊为PD，就应开始治疗如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗神经保护的环节病因和发病机制--最为理想细胞死亡凋亡过程本身病因---流调结果散发性PD---环境因素起重要作用。危险性增加的因素：住在农村吃井水杀虫剂木浆厂MPTP感染锄草剂危险性减少的因素咖啡咖啡因吸烟发病机制学说氧化应激兴奋性毒性线粒体功能障碍炎症细胞凋亡MAO-B抑制剂---Selegilineselegiline机制1：MPTPMAO-BMPP+Selegiline抑制MAO-B，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。机制2：实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2临床研究-----DATATOP，SINDEPAR推迟残障发生延缓运动症状和体征进展Selegiline的保护作用改善症状的作用与LD合用增加了死亡率不能阻断疾病进展方法单剂5mgBid（早、中）LD辅剂5mgQd(老年人）副作用单用失眠（代谢物Amphetamine)辅助LD异动症精神症状Rasagiline------另一个MAO-BI作用比司来吉兰强6倍，已在一些国家上市VitEDATATOP----2000IU/日，未证明能延缓疾病进展辅酶Q10证明能改善症状。600～1800mg／日，分3次服用多巴胺激动剂---保护作用机制没有LD的副作用激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢直接的抗氧化作用受体介导的抗凋亡作用抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性有研究证明能够减缓纹状体β－CIT摄取率下降速度，但与临床症状评分不平行。Subjectsunderwentsequential-CIT(SPECT)investigationsatbaselineandafter22,34,and46monthstoAssessdopaminetransporterbindingasasurrogateindexofprogressivenigrostriatalterminaldysfunction.Theprimaryendpointwasthepercentagechangefrombaselineinstriatal-CITuptakeatmonth46.The4-yearanalysiswasperformedwithanimprovedreconstructionalgorithmfortheSPECTdataandidentifiedstatisticallysignificantdifferencesinthemeanpercentagedeclineofstriatal-CITbindingatmonth46witharelativedifferenceofapproximately40%infavorofthedopamineagonist.Similardifferenceswerefoundatmonth22andmonth34。Theimagingfindings,however,werenotparalleledbydifferencesinmeanUPDRSMotoroffscoresbetweenpatientstreatedwithpramipexoleorL-dopa.MovementDisordersVol.20,No.5,2005,pp.523–539(C)2005MovementDisorderSociety总之，到目前为止，没有一个药物有充分证据表明具有保护作用，有必要进一步研究提供影像学证据和临床病程进展状况的数据证明它的神经保护作用。二.症状治疗何时开始症状治疗？早期治疗——使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。尽量推迟左旋多巴的治疗——减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。多数医生的选择：在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化）：症状影响的是优势手还是非优势手症状影响就业或工作能力少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者病人和医生的治疗哲学1.药物治疗左旋多巴----最有效的治疗药物。常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用。剂型美国LD+卡比多巴=sinemet标准片，水溶片，控释片欧洲LD+苄丝肼=美多巴标准片，水溶片，HBS服用方法----个体化从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效服用时间尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响使用方法：饭前饭后一小时近期副作用的处理恶心、呕吐----吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-----缓慢改变体位；随时间逐渐缓解左旋多巴的远期副作用----运动并发症运动波动剂末现象开关现象冻结现象异动症峰剂量异动症双相异动症肌张力障碍运动并发症的发生率研究发病率观察时间（年）年代Rajout等10%波动5198425%异动Roewe等52%剂末6198654%异动Hely等41%剂末5199455%异动Montastruc等40%剂末5199456%异动DATATOP50%剂末2199630%异动Rascol等45%异动52000促使运动并发症发生的因素使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生导致运动并发症的关键疾病进展致纹状体多巴胺能末梢进一步丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物多巴胺自然�在突触内浓度恒定�对受体的刺激是持续的�生理性的非自然�在突触内浓度呈脉冲样�受体受到的刺激是间歇性的�非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗时间(min)血浆中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴WHY:非生理性的刺激（脉冲样的）正常证据间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。证据在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin和△FosB)上调。运动并发症的对策（1）改用控释片，加用长半衰期的激动剂。加用COMTI运动并发症的对策（2）寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型，但需增加剂量30%±加用其他药物，减少多巴用量左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害？争论1有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。争论2有毒性：部分研究显示，L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。无毒性：部分研究结果相反，增加了神经元恢复。争论3无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。ELLDOPA研究设计随机双盲多中心对照左旋多巴150mg300mg600mg安慰剂服药40周清洗2周观察指标β-CITSPECT，试验前，试验结束UPDRSELLDOPA基线UPDRS总评分变化值洗脱期12108642024682610141822263034384246安慰剂150mg300mg600mgNEnglJMed2004;351:2498-508.TheParkinsonStudyGroup时间（周）结果与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式提示神经保护作用，或是左旋多巴的长期效应纹状体β-CIT结合率与安慰剂组相比下降更明显，也呈剂量依赖方式，可能反映了多巴胺能通路的调节适应性而非神经毒性。NEJM2004,351:2498-2508目前的结论：没有证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用，尽管还不能排除存在毒性的可能，但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。左旋多巴的优缺点优点：缓解症状最为有效的抗PD药对几乎所有PD患者都有效改善功能障碍，延长工作能力和独立的日常生活活动能力可能降低死亡率缺点：大多数PD发生副作用异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动波动神经精神问题：精神错乱、镇静作用并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不稳、自主神经障碍、痴呆不能阻止疾病进展理论上，氧化应激可能加速疾病进展2.多巴胺激动剂多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂国内常用的多巴胺激动剂药物初始剂量（mg）常用剂量（mg/d）溴隐亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6克瑞帕5bid20-60普拉克索0.125tid0.75-3泰舒达50,qd50-250激动剂优点直接作用于