骨髓衰竭性疾病

骨髓衰竭症的鉴别邵宗鸿天津医科大学总医院骨髓衰竭症骨髓造血功能低下导致的血细胞减少症候群红系低下→纯红细胞再障粒系低下→粒细胞缺乏巨核低下→血小板减少全髓低下→全血细胞减少骨髓衰竭症——形态+功能学概念！治疗需针对其机制。骨髓衰竭症继发性-易鉴别•如肿瘤浸润、骨髓坏死、放/化疗等•原发疾病特征、明确诱因原发性-须谨慎•AA,IRP,PNH,MDS,ICUS、FA,AHA•后两者易鉴别。着重阐述前四者的异同。发病率AA1/10万(亚洲，1980s)IRP2/10万？(中国，2005）PNH0.27/10万(中国，1994)MDS0.3-2.7/10万(亚洲，1991)3-13/10万（欧美，1991-2004）危险因素AA•男多于女•病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV）•化学物质、放射线接触IRP•女性多见，中青年稍多•病原微生物感染、化学物质及过敏原接触、妊娠PNH•青壮年居多，亚洲男多于女MDS•主要发生于老年人群，男多于女•电离辐射、高压电磁场等•化学物质接触如烷化剂、苯、有机溶剂、染发剂等发病机制（关键环节）AA•细胞免疫亢进IRP•体液免疫亢进PNH•克隆性疾病！+细胞免疫亢进？MDS•造血单克隆、免疫低监视、癌性！发病机制AA机制探寻：逆水行舟全血细胞减少↓骨髓增生低下↓造血细胞过度凋亡↓T淋巴细胞功能亢进和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577SAA发病与T细胞异常密切相关和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577SAA患者外周血Th1细胞比例增高1.发病组Th1细胞比例增加，显著高于正常对照组(P0.01)；Th2细胞也也较正常对照组增加(P0.05)；但整个免疫格局显著向Th1偏移，Th1/Th2比值较正常对照组显著增高(P0.01)。2.与发病组比较，IST后恢复组患者Th1细胞数量、Th1/Th2比值显著下降(P值均0.01)。与正常对照组比较，差异无显著性(P值均0.05)何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足何因素引起T淋巴细胞功能亢进？•DC细胞•T调控细胞pDC1细胞数量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006CD86表达增高，DC呈递抗原能力增强，致T细胞异常激活涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006Th3细胞(CD4+TGF-β+细胞)减少涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756新发SAA患者Tr百分率(3.32±0.81)%明显低于SAA治疗未恢复组(7.09±1.84)%、SAA恢复组(7.49±1.27)%、正常对照组(8.25±1.96)%（P值均0.05）Tr细胞(CD4+CD25+细胞)减少涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756发病机制IRP机制：体液免疫亢进产生抗骨髓造血细胞的自身抗体IRP患者骨髓造血祖细胞增殖分化功能无异常付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216自身抗体的发现•BMMNC-Coombs•IRP患者的BMMNC发生特异性凝集•阳性率50.6%•双标FACS检测•发现绝大多数IRP患者骨髓粒系、红系及造血干/祖细胞膜结合自身抗体阳性•阳性率90%邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-8付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12B淋巴细胞多寡与IRP病情相关IRP患者B淋巴细胞亚群失衡，CD5+B细胞增多IRP患者B淋巴细胞凋亡受抑CD5+B细胞可能是抗体介导的自身免疫性血细胞减少症的共同发病环节邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+B细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志，2005，25：994-996付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216IRP患者Th细胞亚群功能失衡，Th2细胞功能亢进Th2型细胞因子IL-4、IL-10mRNA的表达在初诊IRP组明显增高,与正常对照组比较,P均0.01经治疗血常规恢复正常后趋于正常,与正常对照组比较,P均0.05Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2mRNA的表达在所有IRP患者均无增高,与正常对照组比较,P均0.05发病机制PNH•克隆性疾病•PIG-A突变•GPI锚连蛋白缺失•细胞免疫亢进？•低增生•赵明峰，邵宗鸿等。PNH患者细胞免疫功能研究。中国实用内科杂志2001；6发病机制MDS•造血单克隆•30%-60%患者有持久的染色体核型异常•30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突变•免疫低监视•T细胞功能相对低下•癌性•高转白率（20%）•ShiJ,ShaoZH,etal.Characteristicsofpreleukemia.CMJ.2001；1•ShiJ,ShaoZH,etal.LeukemiatransformationfromMDS.CMJ.2002血象AA:网织红细胞、中性粒细胞、血小板均减少，淋巴细胞百分比增高，血细胞形态无明显异常，不见幼稚细胞。IRP：三系或两系血细胞减少，网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低,可见血细胞形态异常（MCV偏大），可见幼稚细胞（晚阶段）。PNH：三系或两系血细胞减少，网织红细胞比例多大于正常，可见血细胞形态异常（MCV偏小），可见幼稚细胞（晚阶段）。MDS：多见病态造血特征（MCV偏大），易见幼稚细胞（早阶段）。骨髓-分类及活检AA•增生减低或重度减低，三系均减少，淋巴细胞比例增高•活检增生减低，主要为非造血细胞（如淋巴细胞）等。IRP•多为增生活跃或明显活跃，少数增生减低，红系比例不低或巨核不少，可见“红系造血岛”。•活检可见“灶性”红系、粒系、巨核系增生表现。PNH•多增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，可见病态造血。MDS•一系或多系病态造血，原始细胞比例增高•活检可见ALIP或MF现象免疫特征AAIRPPNHMDSAADC1/DC2↑T调控细胞相对不足3激活DC1/未激活DC2↑1-2CD4+TGF-β+细胞↓CD4+CD25+FOXP3+细胞↓↘↙Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足4-5↓Ⅰ型淋巴因子（IL-2、IFN-γ）水平增高↓CD8+CD25+效应T细胞比例增加、功能亢进↓破坏骨髓1涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，20062何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓Ⅰ型树突细胞亚群的变化。中华血液学杂志，2004，25：649-6523涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子β1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-7564和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-5775何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616IRPDC2↑1↓Th0向Th2极化2↓IL-4、IL10↑↓CD5+B淋巴细胞功能亢进3-5↓产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体→破坏骨髓1.邵宗鸿。造血功能衰竭性疾病诊断进展。中华血液学杂志。2007，2：5-72.付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-2163.邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症——一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-84.邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志。2005，25：994-9965.付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12PNH•CD55-CD59-粒细胞和红细胞比例高于正常•异常T细胞免疫参与PNH发病的几个模型•PIG-A作为靶抗原•GPI锚作为靶抗原•GPI锚连蛋白作为靶抗原•GPI锚连蛋白介导的细胞毒作用MDS：T细胞功能低下1-2T细胞成熟障碍•骨髓增殖期细胞含成熟T细胞少，早期T细胞多•随RA向RAEB进展，骨髓成熟淋巴细胞抗原CD3表达逐步降低T细胞数量减少•外周血及骨髓CD3+淋巴细胞较正常人少，CD4+、CD8+细胞均少1.邵宗鸿。骨髓增生异常综合征的发病机制。中华血液学杂志。2004，25：701-7022.王秀丽，邵宗鸿。骨髓增生异常综合征患者T淋巴细胞功能研究进展。中华血液学杂志。2004，25：59-60MDS：T细胞功能低下Th细胞亚型比例异常•Th1/Th2比例减低1T细胞分泌淋巴因子功能下降•T细胞产生膜IL-2受体水平低于正常•血清中可溶性sIL-2受体水平高于正常1.王秀丽，邵宗鸿，姚程，等。骨髓增生异常综合征患者骨髓T辅助细胞亚群的研究。中华血液学杂志。2005，26：743-745克隆指标AA：少数AA可能有一定遗传背景•TERT基因杂合性突变1•PRF1穿孔素基因突变2IRP：染色体核型正常，无克隆造血证据1.YamaguehiH,CaladoRT,LyH,etal.MutationsinTERT,thegenefortelomerasereversetranscriptase,inaplasticanemia.NEnglJMed,2005,352(7):1481-14832.SolomouEE,GibelliniF,StewartB,etal.Perforingenemutationsinpatientswithacquiredaplasticanemia.克隆指标PNH•CD55-,CD59-•PIG-A突变MDS•染色体异常核型数量•多指标诊断王化泉，邵宗鸿，曹燕然，等。染色体核型数量与骨髓增生异常综合征进展和预后相关性研究。中华血液学杂志。2006，27：28-31八项指标（转白相对危险度）•骨髓原始粒细胞或原幼单核细胞≧0.02（9.11）•髓系细胞分化指数≧1.8（6.50）•骨髓涂片可见或经微巨核酶标证实有淋巴样微巨核细胞（4.55）•外周血出现幼稚粒细胞（4.40）•骨髓有核红细胞糖原染色（PAS）阳性（4.26）•有典型染色体核型异常（2.87）•骨髓造血干祖细胞体外培养粒－单核细胞系集簇与集落的比≧4.0（2.14）•染色体单体互换（SCD）阴性•曹燕然，邵宗鸿，施均，等。骨髓增生异常综合征多指标综合诊断的前瞻性研究。中国实用内科杂志，2006，26（15）：1145-1147维也纳标准-不谋而合！治疗反应AA：对细胞免疫抑制剂反应好IRP：对体液免疫抑制剂反应好PNH：对阻断补体激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者对细胞免疫抑制剂有反应MD