化学药物合成路线

1化学制药工艺学化学制药工艺学药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室授课：王亚楼第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的目的•1、创制新药•要求：尽可能快的获得目标化合物•速度是首要考虑的问题，一般不计成本和收率。•2、天然物的全合成及结构改造•发展有机化学理论和有机合成方法。•3、创新药物和已经上市药物（注意知识产权）的生产。•生产的现实性、经济的合理性和技术的先进性。生产的现实性•(1)原材料品种以少为好，并能保障供应。•(2)原材料价格是否便宜。•(3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。•(4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短工艺流程。•(5)各种原辅设备能有供应。•(6)各步反应收率应相对较高。•(7)三废问题较易解决。•(8)药品质量要符合要求。第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法2设计药物合成路线的方法进行药物工艺路线设计的总体思维方法设计药物合成路线的方法一、类型反应法二、分子对称法三、逐步综合法工艺路线工艺路线四、追溯求源法（逆合成分析）利用常见的典型有机化学反应与合成方法，按功能基形成的单元反应（比如卤化、酯化等）把各单元反应串联起来，形成一条工艺路线，进行药物合成设计的思考方法。其中包括应用各类化学结构的有机合成物的通用合成法，官能团的形成、转换、保护等合成反应单元以及重要的人名反应。一、类型反应法反应时间对异辛酸铋盐合成的影响对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以采用此法进行设计。定义和思维方法一、类型反应法二、分子对称法生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成二、分子对称法3抗麻风病药物克风敏（Clofazimine,17）二、分子对称法对于具有较为复杂的基本骨架结构和较多功能基的药物，可以根据其基本骨架的组合方式与构成方法、功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工艺路线的设计。三、逐步综合法反应时间对异辛酸铋盐合成的影响设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的生成、保护与转化两个部分。定义和思维方法三、逐步综合法基本骨架的构成功能基的生成、保护与转化理想的理想的工艺路线工艺路线（一）基本骨架的构成（维生素A合成路线的设计）三、逐步综合法单功能基药物的路线设计多功能基药物的路线设计功能基的保护理想的理想的工艺路线工艺路线功能基的活化功能基的定位（二）功能基的生成、保护与转化4三、逐步综合法（二）功能基的生成、保护与转化反应时间对异辛酸铋盐合成的影响单功能基药物的合成路线设计有些药物的化学结构中仅有一个功能基，或是连接在芳环上，或是连接在杂环上，这就可利用该功能基反应设计合成路线。抗结核药异烟肼（25）的合成三、逐步综合法三、逐步综合法（二）功能基的生成、保护与转化多功能基药物的合成路线设计具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间的相互影响（电子效应和立体效应）、各自的理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件等多种因素。Fe,HCl抗结核药物对氨基水杨酸的合成三、逐步综合法（二）功能基的生成、保护与转化（二）功能基的生成、保护与转化功能基的定位（1）邻位效应芳香化合物为平面的刚性结构，而与苯环结合的键也在同一平面上，所以连接在苯环上的取代基体积很大时可将其邻位掩蔽起来，因而在进行各种化学反应时，邻位处的反应要较其他位置困难，这种现象称为邻位效应。（2）引入临时基团HCCHCH2OOCH3CCH3NHCOCHCl2HNO3,H2OHCCHCH2ONO2ONO2NHCOCHCl2O2NHCCHCH2OHOHNHCOCHCl2O2N2728:氯霉素26功能基的定位5三、逐步综合法（二）功能基的生成、保护与转化（二）功能基的生成、保护与转化功能基的活化在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加快、收率提高，并在反应之后能被设法除去，这种基团被称为活化基团。功能基的活化四、追溯求源法（逆合成分析法）四、追溯求源法（逆合成分析法）从药物分子的最终化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆合成分析（Retrosynthesisanalysis）。四、追溯求源法（逆合成分析法）四、追溯求源法（逆合成分析法）（１）一般在目标分子中有官能团的地方进行切断；（２）在有支链的地方进行切断；（３）切断后得到的“合成子”应该是合理的（包括电荷合理）；（４）一个好的切断同时也要满足：a.有合适的反应机理，b.最大可能的简化，c.能给出认可的原料。逆合成分析的三部曲1识别目标分子3确定合成路线2逆向剖析将剖析的途径逆转，加入合适的试剂和反应条件，审核得到合成路线。确定目标分子的类型：是烷烃还是烯烃、是单官能团化合物还是多官能团化合物根据目标分子的结构特点，对其进行官能团转换或碳架改造，以找到目标分子的前体。四、追溯求源法（逆合成分析法）四、追溯求源法（逆合成分析法）逆合成分析的几个基本符号一般将有机合成反应过程用“”表示，而将“逆合成分析”中相反方向上的结构变化称为“变换”（transform），用“”来表示，必要时可以在“”上注明正向反应的主要条件，并用符号“”表示键的切断。61、乙胺嘧啶（pyrimethamine,抗疟药）2、益康唑（Econazole,抗真菌药）HOHCH2CNNClClbHOHCCH2ClClCl+HNN5354552、益康唑（Econazole,抗真菌药）ClH2COHCH2CNNClClabClH2COHCCH2ClClCla+HNNClH2COHCCH2ClClClaCH2ClCl+HOHCCH2ClClCl5650542、益康唑（Econazole,抗真菌药）3、克霉唑（Clotrimazole,抗真菌药）