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遗传代谢病苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)儿科教研室蔡娜莉遗传代谢病酶底物产物受体、载体基因突变遗传代谢病氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、白化病糖代谢病半乳糖血症、糖原累积病脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍溶酶体病(如黏多糖病)金属代谢障碍(如肝豆状核变性)等概述苯丙酮尿症是由苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出属常染色体隐性遗传病美国高，日本低，北方高，南方低我国发病率1/11000发病机制一、苯丙氨酸（PA）来源及作用1、必需氨基酸：食物吸收2、体内合成蛋白质和酪氨酸二、发病类型1、典型：肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH)2、不典型：缺乏苯丙氨酸羟化过程中所必需的辅酶发病机制GTP－CH三磷酸二氢新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氢蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸酪氨酸色氨酸5-羟色胺DOPADHPR醌式二氢生物蝶呤BH2苯丙酮酸，苯乙酸，苯乳酸，对羟基苯乙酸↑黑色素，甲状腺素，肾上腺素↓4鸟苷三磷酸（GTP）BH4BH4临床表现出生时都正常，通常3～6个月时始出现症状，1岁时症状明显神经系统：智能发育落后是突出表现,多动、癫痫，肌张力增高等智力：正常（IQ＞80占1-4%）重度低下（IQ≤50占60%）轻、中度低下（50＜IQ≤80占36-39%）临床表现外貌：因黑色素合成不足，毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，“白肤、金发、碧眼”其它：易出现湿疹样皮疹，呕吐多见，因尿中含苯乙酸，尿有“鼠尿臭味”8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼智力低下，头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色7头发细黄，皮肤色浅，虹膜淡黄色湿疹样皮疹检查CT和MRI弥漫性脑皮质萎缩脑电图约80％病儿有脑电图异常，表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等智力测定评估智能发育程度实验室检查新生儿筛查血苯丙氨酸和酪氨酸生化定量：苯丙氨酸达1.22mmol/l（20mg/dl）以上，酪氨酸正常或稍低尿三氯化铁试验、DNPH试验尿蝶蛉分析DNA诊断新生儿喂奶3日，用湿滤纸采集其外周血,晾干，检测苯丙氨酸浓度，当其含量0.24mmol/l（二倍于正常参考值）时，应予警惕Guthrie（格斯里）细菌生长抑制试验半定量法是早期发现此病的有效手段新生儿筛查正常人枯草杆菌试验β-2噻吩丙氨酸苯丙酮尿症患者枯草杆菌试验取尿液5ml，滴入10%FeCl3数滴，如尿中存在苯丙氨酸，尿呈绿色，持续时间长短依苯丙氨酸浓度而定。患者尿中苯丙氨酸排泄可呈间歇性，故一次阴性不能排除本病，新生儿期患者尿中不排出苯丙氨酸，须4-6周后才出现，故不用于新生儿筛查GTP－CH三磷酸二氢新蝶呤6－PTS6-丙酮酰四氢蝶呤四氢生物蝶呤苯丙氨酸PAH酪氨酸DHPR醌式二氢生物蝶呤BH24鸟苷三磷酸（GTP）BH4尿蝶呤分析，可鉴别各型PKU鉴别诊断暂时性高苯丙氨酸血症由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟生后3个月后可出现轻度PKU的症状血Phe浓度生后数月恢复正常生长及智能发育可正常鉴别诊断BH4缺乏症（非经典PKU)是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅酶临床类似PKU，神经系统表现更突出尿喋呤分析、BH4负荷试验预后比PKU差，需特殊治疗鉴别诊断白化病：先天性代谢缺陷病酪氨酸酶缺乏黑色素缺乏皮肤、头发白，虹膜淡灰或淡红，怕光不会损害中枢神经系统治疗为少数可治性遗传代谢病之一原则：一旦确诊，立即积极治疗治疗开始时年龄愈小，效果愈好饮食疗法是PKU主要治疗治疗一.低苯丙氨酸饮食婴儿－母乳(100ml含40mgPA)+低苯丙氨酸奶粉幼儿－选用淀粉（大米、小米）、蔬菜、水果等低蛋白食物为主PA剂量：30-50mg/kg.d时间：至少至青春期后，终身治疗对患者更有益。治疗二.补充BH4、5-羟色氨酸和L-DOPA适于BH4缺乏患儿三、观察指标＜6月：每周测PA二次＞6月：每月测PA二次维持苯丙氨酸浓度为0.12-0.6mmol/L(2-10mg/dl)治疗低PA饮食不良反应低血糖，低蛋白血症，大细胞性贫血，生长发育落后等饮食疗法的原则：1.使PA浓度不致过高2.又要保证患儿生长发育所需疗效判断经过PKU治疗后，惊厥消失，脑电图正常，头发，皮肤恢复天然色智力低下：效果不明显开始治疗时间与预后有关症状出现之前：智力发育接近正常生后6m开始：大部分有智力低下4-5y后开始：智力障碍难以恢复，可减轻癫痫发作和行为异常预后预防避免近亲结婚开展新生儿筛查产前诊断小结1、苯丙酮尿症是可治疗的常染色体隐性遗传病。2、新生儿筛查已成为早期诊断遗传代谢病的重要方法。3、关键在早期发现、早期治疗、可预防智低。思考题1.新生儿期筛查苯丙酮尿症有何临床意义2.如何指导治疗苯丙酮尿症