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第九章生产管理2011年7月上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部本章包含的各小节第一节原则第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第三节生产操作第四节包装操作《生产管理》主要内容所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染每批药品每一阶段的生产开始前应当检查上批清场情况，完成后必须由生产操作人员清场，并应当进行中间控制和必要的环境监测包装操作应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错的措施《生产管理》修订内容新增内容防止生产过程中的污染和交叉污染细化内容生产操作、包装操作等具体要求调整内容生产工艺规程、批生产记录、批包装记录、标准操作规程工艺用水第一节原则重点条款第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求与本规范第五条、第一百五十二条、第一百六十八条相呼应重点条款第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。明确批次合理划分的原则批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。重点条款第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期完善批号编制原则，强调唯一性明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量重点条款第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。“设定限度”的提法，增强了可操作性检查产量和物料平衡限度的目的重点条款第一百八十九条在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念控制生产中污染的手段可有环境控制、采用密闭设备生产、规范人员操作等重点条款第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述重点条款第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。明确标识方法和标识信息的内容采用贴签标识的好处是能防止标识遗失重点条款第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合格、不合格或已清洁等）。提出对标识用颜色区分的方法，并要求标识格式应参照文件管理的方法进行控制，目的是防止混淆和差错重点条款第一百九十三条应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。根据管道输送方式生产的特点，提出防止人为差错的控制要求重点条款第一百九十五条应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应按偏差处理操作规程执行。强调企业首先应采取措施避免偏差的发生重点条款第一百九十六条生产厂房应仅限于经批准的人员出入。限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”第二节防止生产过程中的污染和交叉污染污染在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。重点条款第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交叉污染的风险，尽可能加以预防企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它有效防止污染和交叉污染的措施重点条款第一百九十八条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。提出对污染和交叉污染控制效果的检查和评估要求评估至少应考虑防止污染和交叉污染的措施的执行情况设备设施清洁方法等操作规程变更第三节生产操作重点条款第一百九十九条生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。明确生产前检查的项目检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产重点条款第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。明确清场记录的内容，如“操作间编号”，使记录更有可追溯性第四节包装操作重点条款第二百零二条包装操作规程应规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆或差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定重点条款第二百零四条包装操作前，还应检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。强调保证待包装产品和包装材料的正确性，与工艺规程相符的要求，符合注册的要求重点条款第二百零七条待用分装容器在分装前应保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染重点条款第二百零八条产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施，防止污染重点条款第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应增加检查频次。确保打印信息正确性，以防止差错的发生特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查重点条款第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应采取专门措施，防止混淆。使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签有潜在风险，企业应有专门防止混淆的措施重点条款第二百一十一条应对电子读码机、标签计数器或其它类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应有记录。自动检测设备的功能应当检查，并有记录重点条款第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应清晰，不易褪色和擦除。明确包装材料上印刷或模压的内容要求，确保产品信息完整，确保产品信息的完整性和可追溯性重点条款第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印内容是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。包装期间的中间控制项目及要求目的：防止差错、混淆或污染重点条款第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应有详细记录。重新包装应经批准，且应有记录