H型高血压防治策略

H型高血压与更针对中国患者的安全有效防治策略承担十多项NIH国际科研项目美国《科学》杂志2001年公布NIH基金（RO1）资助者排名，徐希平作为首席科学家，当年获得基金8项，全美排名第一（三人并列），基金额（当年420万美元）居全美第四、哈佛第一发表SCI引用英文论文260篇影响因子1000多分被引用次数10000多次H指数47针对创新药物“依叶”关键问题在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”连续发表三篇研究论文，在国际学术界引起轰动研究成果先后被欧洲脑卒中防治指南（2008）、美国脑卒中一级和二级防治指南（2010）、以及中国高血压防治指南（2010-2011）所引据国家千人计划特聘专家首席科学家徐希平教授彭梅教授(哈佛大学)徐希平教授首席科学家(哈佛大学)王玉博士总监王耀金副总裁(德州大学阿灵顿商学院)王晓斌教授(霍普金斯大学)陈光亮教授副院长汪霖教授(加州大学)蒋善群教授(哈佛大学)吴涤教授(哈佛大学)唐根富教授所长王滨燕教授副院长(哈佛大学)邢厚恂教授副院长(哈佛大学)徐欣教授院长(哈佛大学)田敏卿博士总监奥萨团队拥有中高层次人才25人，在海外著名大学（美国哈佛大学、约翰霍普金斯大学、西北大学、加州大学等）担任Faculty的9人奥萨核心研发团队1993年建立六万人的慢性疾病研究队列1994年开展高血压的遗传流行病研究1998年开展ACEI类药物的基因组学研究IdeaDrug数百位科研工作者15年心血，数亿元前期投入创新发现阶段探索开发阶段正式开发阶段015510PhaseIPhaseIIPhaseIII2001年依叶临床前研究2004年依那普利合并叶酸治疗高血压的临床流行病研究2006年：在“新英格兰医学杂志”发表文章证实安全性2005年高血压/Hcy与脑卒中风险前瞻性研究的病例对照分析2005年依叶治疗高血压的临床试验研究2007年：在“柳叶刀”发表文章确认疗效2008年3月依叶获SFDA批准上市2008年5月启动20,000人的大型随机对照双盲上市后研究中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)依叶®十五年立足国人健康立足中国6万人群历经15年研发自主知识产权独有适应症二十年核心专利相关科研成果被欧美卒中指南引用中华高血压杂志2011,19:701-743马来酸依那普利叶酸片（依叶®）H型高血压首选基础用药依叶®：过去6年国家批准的唯一一个心血管系统I类新药年份抗菌药抗病毒药止血药疟疾抗糖尿病降压药肺结核风湿关节炎胃溃疡抗炎药肺纤维化BPH抗癌药低钠血症合计201110000000021111720100100000000000012009410000200000007200801111111000000720070100000010000022006000000000000000合计54111131121111242006–2011期间SFDA共批准一类新药24个为什么“依叶”应该作为H型高血压患者的首选基础用药？基因组方分子协同循证验证疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应药物基因组学EvidenceofaheightenedriskofrhabdomyolysisinAsianAmericansledtheFoodandDrugAdministrationtoissueanalertandtorequirealabelrevisionforthestatinrosuvastatin.AccordingtotheFDAPublicHealthAdvisory,inaphaseIVpharmacokineticstudy“involvingadiversepopulationofAsiansresidingintheUnitedStates,rosuvastatin[Crestor]druglevelswerefoundtobeelevatedapproximatelytwofold,comparedwithaCaucasiancontrolgroup.”Becausetherisksofstatinsideeffectshavebeenshowntobedosedependent,achangetotheDosageandAdministrationsectionofthelabelwasmadetostatethatthe5-mgdoseshouldbeconsideredthestartingdoseforAsianpatients,andanyincreaseindoseshouldtakeintoconsiderationtheincreaseddrugexposureinthispatientpopulation.FDAIssuesPublicAdvisoryonCrestorDoseinAsianPatients:March2,2005Crestor大剂量使用有引起横纹肌溶解的毒副作用,亚裔人群风险更大，应该以5mg剂量起步H型高血压-中国高血压特征我国人群特点:叶酸严重缺乏我国：20－60％美国：0.06%MTHFRTT基因型频率高我国：25％美国：1－12％HuandXu:JChineseInternMed2008LiJetal.JPekingUniversity(HealthSciences)2007;(39)614-618伴同型半胱氨酸升高的高血压称为H型高血压小结：受环境与遗传影响，中国75％高血压患者为H型高血压ACEI的药物基因组学TT基因型的高血压患者对ACEI类药物更敏感PhamacogeneticStudyofHypertensionwithACEIThrombosisResearch113(2004)361-369TTgenotypesaremoreresponsivetoACEIinloweringDBPMTHFRC677TTT基因型与高Hcy相关15.123.112.811.7051015202530CCCTTTTotalMTHFRC677T基因型tHcymicromol/LP=0.000P=0.000高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-42CellBiochemBiophys.2010;57:49–58JournalofHypertension2007,25:2100–2104ChinJCardiol.2007,35:1145-1148依叶®治疗H型高血压的分子协同机制Hcy升高抑制H2S生成限速酶CSE,导致H2S水平的下降，继而导致肾素合成与分泌的增加以及ACE活性的增加CSE:胱硫醚γ裂解酶依叶®国际验证循证组方ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用JAMA.2008May7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3yrsoffollow-up；ThecombinationofACEIandfolicacidfurtherreducedCVDeventsby19%.IntJClinPract,June2012,66,6,544–551依叶®拥有降低卒中风险的最佳剂量最新荟萃分析：全球45年，15项RCT，共55，764例依叶®全新多效固定复方制剂中华高血压杂志2011,19:701-743机制协同增效减毒“依叶”H型高血压患者首选基础用药更加安全更加有效降低心脑血管事件发生更加有效降低总死亡率全球首次科学地评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂对具有其主要适应症的高血压患者死亡率影响的研究。研究设计严格纳入2001-2011年间全球20个心血管病发病率－死亡率临床实验包含了158998名病人，随机治疗分为71401人服用RAAS阻滞剂，87597人对照组RAAS抑制剂额外降低全因死亡5%心血管死亡7%ACEI额外降低全因死亡10%ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥双系统保护作用扩张血管ProstacyclinNOtPA收缩血管ICAM-1,VCAM-1生长因子氧自由基形成PAI-1平滑肌细胞增生基质降解对抗血管紧张素II作用的蛋白内皮功能异常炎症反应凝血动脉粥样硬化缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I-ACEIFerrariR.ExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识1.咳嗽最常见，国外临床试验中约5%~10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。AmJEpidemiol.1996;143:658依叶®组方降Hcy降低国人脑血管死亡37%37%美国国立卫生院与中国肿瘤研究所联合项目3318例受试者随机、对照、双盲随访6年治疗组脑血管疾病死亡减少37％我国林县RCT研究结果来自1966-2006全球8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析，结果发现有效补充叶酸，可减少脑卒中风险18%(RR0.82,95%CI0.68-1.00;p=0.045)依叶®组方降Hcy降低脑血管风险25%Lancet2007;369:1876-82Lancet.2011August13;378(9791):584–594.MichaelVHolmesa,‡,PaulNewcombef,g,‡,JaroslavAHubacekh,ReechaSofatb,SallyLRickettsi,JackieCooperc,MoniqueMBBretelern,o,LeoneloEBautistap,PankajSharmaq,JohnCWhittakerf,g,LiamSmeethf,FGeraldRFowkesr,AleAlgras,v,VeronikaShmelevat,ZoltanSzolnokiu,MarkRoestw,MichaelLinnebankx,JeppeZachoy,MichaelANallsz,AndrewBSingletonz,LuigiFerrucciaa,JohnHardye,BradfordBWorrallab,StephenSRichac,MarMatarind,PaulENormanad,LeonFlickerae,ah,OsvaldoPAlmeidaaf,ah,ai,FrankMvanBockxmeerag,aj,HiroshiShimokataak,Kay-TeeKhawj,NicholasJWarehamk,MartinBobaka,JonathanACSterneam,GeorgeDaveySmithal,PhilippaJTalmudc,CorneliavanDuijnn,SteveEHumphriesc,JackieFPricer,ShahEbrahimf,DebbieALawloral,GraemeJHankeyae,JamesFMeschiaan,ManjinderSSandhul,m,AroonDHingorania,b,andJuanPCasasa,f,*ResearchDepartmentofEpidemiologyandPublicHealth,UniversityCollegeLondon,Lo