第十四章-流变学基础

天津医科大学药学院制剂工程教研室王银松[e-mail]《药剂学Pharmacy》第一节概述把固体和液体的性质结合为整体作为对象进行研究。流变学（Rheology）：研究物体的变形和流动的科学。由力学、化学、工程学的交叉和综合而产生的边缘学科一、流变学在药剂学中的应用混悬剂乳剂胶体溶液软膏剂新剂型处方设计处方组成质量评价制备工艺二、流变学的基本概念变形：对某一物体外加压力时，其内部各部分的形状和体积发生变化。内应力（stress）：对固体施加外力，固体内部存在一种与外力相对抗的内力使固体保持原状，此时单位面积上存在的内力。弹性（elasticity）：对于外部应力而产生的固体的变形，当去除其应力时恢复原状的性质。弹性变形：可逆性变形塑性变形：非可逆性变形1.变形（deformation）流动：液体和气体的主要性质之一。流动程度与流体本身的粘性(Viscosity)有关，因此流动也可视为一种非可逆性变形过程。2.流动（flow）3.粘弹性（viscoelasticity）多数物质对外力表现为弹性和粘性双重特性，称为粘弹性物质。在外力作用下，物体会变形和流动。由于具有弹性，可把外力做功的一部分转化为存储在物质内部的应变能有类似于流体的粘性，可通过内摩擦而消耗掉另一部分外力做的功层流（laminarflow）：在流速不太快时，可将流动的液体视为互相平行移动的液层切变速度：各层的速度不同，形成速度梯度du/dy，D。剪切力：使各液层间产生相对运动的外力。切变应力：在单位液层面积上所需施加的剪切力，简称剪切力，S。两个基本参数uy第二节流变性质流动和变形形式不同牛顿流体非牛顿流体遵循不遵循物质牛顿流动法则牛顿粘度定律Newtonianequation纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的切变应力S与切变速度D成正比。纯液体、多数低分子溶液高分子溶液、胶体溶液、乳剂、混悬剂、软膏等F：A面积上施加的力η：粘度或粘度系数，表示流体粘性的物理常数，Pa·s、mPa·s、。DAFSSD或公式：牛顿流体：直线斜率的倒数表示粘度，粘度与剪切速度无关，是可逆的，温度一定，粘度一定。牛顿流体SD一、牛顿流动牛顿流动曲线（斜率k=1/η）液体粘度（mPa·s）蓖麻油1000氯仿0.563乙醇1.19甘油400橄榄油100水1.001920℃下几种牛顿流体的绝对粘度二、非牛顿流动根据非牛顿流体的流动曲线的类型分为：塑性流动、假塑性流动（准塑性流动）胀性流动、触变流动不满足牛顿粘性定律的流体（一）塑性流动(plasticflow)当剪切应力增加至屈服值（致流值S0）时，液体开始流动，剪切速度与剪切应力呈直线关系。当剪切应力达不到屈服值以上时，液体在剪切应力作用下不发生流动，而表现为弹性变形。塑性流动SDS0η：塑性粘度(plasticviscosity)；S0：屈服值，dyne·cm-2流动公式：表现为塑性流动的剂型：乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂等。假塑性流动SD(二)假塑性流动(pseudoplasiticflow)随着S值的增大而粘度下降的流动称为假塑性流动切稀！越切越稀！ηa：表观粘度，随剪切速度的改变而改变；n：指数，越大，非牛顿性越大，n=1时，为牛顿流体。流动公式：表现为假塑性流动：甲基纤维素、西黄薯胶、海藻酸钠等链状高分子的1%水溶液。(三)胀性流动（dilatantflow）胀性流动：曲线经过原点，随着剪切应力的增大其粘性也随之增大如：滑石粉或淀粉切稠！越切越粘！三、触变流动触变性(thixlotropy)：随着剪切应力增大，粘度下降，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象。触变性是施加应力使流体产生流动时，流体的粘性下降，流动性增加；停止流动时，其状态恢复到原来性质的现象。曲线上升时被破坏的结构并不因为应力的减少而立即恢复原状，而是存在一种时间差。三、粘弹性粘弹性(viscoelasticity)：高分子物质或分散体系，具有粘性和弹性的双重特性。应力缓和(stressrelaxation)：物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少的现象。蠕变性(creep)：对物质附加一定重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化的现象。可用将弹性模型的弹簧和粘性模型的缓冲器加以组合的各种模型表示。粘弹性模型：麦克斯韦尔(Maxwell)模型：弹簧和缓冲器串联。福格特(Voigt)模型：弹簧和缓和器并联。双重粘弹性模型：把几个Maxwell和Voigt模型组合在一起接近于实际高分子材料的蠕变和恢复曲线的现象。第三节蠕变性质的测定方法一、测定高分子液体流变学性质的途径：测定使待测样品产生微小应变r(t)时所需的应力S(t)；测定对待测样品施加应力S(t)时所产生的应变程度r(t)；施加一定切变速度时，测定其应力S(t)。具体测定方法：不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力S0，适用于牛顿流体的测定。旋转或转动测定法：切变速度。毛细管及落球粘度计牛顿流体旋转粘度计非牛顿流体圆锥平板粘度计二、常用粘度计1.毛细管粘度计原理：在一定压力下，根据流体的压力差或自身的重量，经过一定长度的标准毛细管所需要的时间或流速，并计算流体的粘度。2.落球粘度计原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可求得试液的粘度。计算牛顿流体粘度：η=t(ρb-ρl)·B类型:双重圆筒型低粘度液体圆锥圆板型平行圆板型高粘度液体原理：筒内装入试验液，用特制的旋转子进行旋转，考察产生的弯曲现象，利用作用力求得产生的应力。3.旋转粘度计旋转粘度计工作原理由同步电机以稳定的速度旋转，连接刻度圆盘，再通过游丝和转轴带动转子旋转，若转子未受到液体的阻力，则游丝、指针与刻度圆盘同速旋转，指针在刻度盘上指出的读数“0”；若转子受到液体的粘滞阻力，则游丝产生扭矩，与粘滞阻力抗衡最后达到平衡，这时与连接的指针在刻度圆盘上指示一定的读数（游丝的扭转角）。将读数乘上特定的系数即得到液体的粘度。转筒法旋转装量中回旋角Ω和弯曲程度r以及转矩M和应力S之间的关系如下式所示式中，K1、K2—常数；设Ω为旋转速度，即切变速度；双重圆筒型主要用于测定低粘度液体，平行圆板型用于测定高粘度液体。2Kr1KMS(a)双重圆筒型(b)圆锥圆板形(c)平行圆板型旋转粘度计工作原理示意图各型旋转粘度计计算公式（a）型：（b）型：（c）型：12222211/2/)1(2RRsssKLRK2313/2KRKRhKRK/2/231测定方法：将试验液放在平板的中央，然后平板推至上面的圆锥下部后对圆锥进行旋转，使试液在静止平板和旋转圆锥之间产生剪切。剪切速度为圆锥旋转速度，通过读取产生于圆锥的粘性引力，可得剪切应力。粘度计算：η＝C·T/V4.圆锥平板粘度计圆锥-平板粘度计的几个优点：第一、对受切变的整个试验液，其切变速度是相同的（保持定值），因此在测定过程中不产生栓塞。第二、所测定试液的装样和取样非常容易；第三、在整个测定过程中能够始终保持恒定的温度，而且适用于微量试验液的测定并具有良好的重现性。三、流变学在药剂学中的应用混悬剂乳剂胶体溶液软膏剂栓剂处方设计处方组成质量评价制备工艺(一）流变学在混悬剂中的应用在混悬液中，流变学原理可用于讨论：粘性对粒子沉降的影响；混悬液经振荡从容器中倒出时的流动性的变化；混悬液应用于投药部位时的伸展性。Mervine和Chase提出：良好的混悬剂在贮藏过程中切变速度很小，应显示出较高的粘性；在应用时，切变速度变大，应显示较低的粘性。即：混悬剂在振摇、倒出及铺展时是否自由流动是形成理想混悬剂的最佳判别条件。表现假塑性流动的西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠等物质，具有上述性能。用甘油（牛顿流体）为对照组进行的实验结果说明：甘油的粘性作为悬浮粒子的助悬剂也较为理想。触变性物质在静置状态下可形成凝胶，经振摇后转变为液状。皂土、CMC-Na以及二者混合物的稠度曲线（consistencycurve）如图所示。皂土具有非常显著的滞后曲线，具有较大的触变性；皂土和CMC的混合液曲线，则表现出假塑性流动和触变性双重性质。因此，可以通过调节分散液的混合比例，制成理想的混悬剂的基质。（二）流变学在乳剂中的应用乳剂在制备和使用过程中往往会受到各种切变力的影响，在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性而定。除了被稀释成很稀的溶液以外，大部分乳剂主要表现为非牛顿流动。因此，对其数据的处理或不同系统以及各制剂间的定量比较非常困难。主要因素有：相的体积比、内相固有的粘度、粒度分布等。分散相（内相）体积比较低时（0.05以下），其系统表现为牛顿流动；随着体积比增加，系统的流动性下降，表现为假塑性流动；而体积比高的时候，转变为塑性流动；当体积比接近0.74时，产生相的转移，粘度显著增大。在同样的平均粒径条件下，粒度分布范围广的系统比粒度分布狭的系统粘度低。另外，乳化剂也是影响乳剂粘度的一个主要因素。（三）流变学在半固体制剂中的应用在制备软膏剂和化妆品时，必须控制好非牛顿流体材料的浓度（稠度）。如图所示乳剂性基质，亲水性凡士林或含有水分的亲水性凡士林溶液的流动曲线。当亲水性凡士林中加入水时，屈服点由520g下降到320g，同时，亲水凡士林的塑性粘度和触变性随水的加入而增大。温度对软膏基质稠度的影响，可以利用经过改进的旋转粘度计进行测定。从图中可以看出，温度对两种基质塑性粘度的影响是一样的，而且降伏点的温度变化曲线也表现为同样的性质。而对其触变性而言，从图中可以看出温度对两种基质的变化特性完全不同。其原因主要是随着温度的升高凡士林的蜡状骨架基质产生崩解，另一方面，液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质，通常在温度发生变化的条件下能够维持树脂状结构。例一：国产壳聚糖流变学性质及其影响因素的研究1.实验目的：研究国产甲壳胺的流变学性质及流变学性质的影响因素，为其在缓控释方面的应用提供参考。2.仪器：旋转粘度计3.实验内容：3.1脱乙酰度对壳聚糖流变学性质的影响3.2浓度对流变学性质的影响3.3pH值对壳聚糖流变学性质的影响3.4温度对壳聚糖流变学性质的影响3.5不同性质药物对壳聚糖流变学性质的影响3.6离子强度对壳聚糖流变学性质的影响4.实验方法：于恒温20℃测定在不同剪切速度(D)下的切应力(τ)，绘制D-τ曲线图。Ⅰ：72％脱乙酰度Ⅱ：80％脱乙酰度Ⅲ：85％脱乙酰度Ⅳ：95％脱乙酰度实验结果及结论假塑性流体3.1脱乙酰度对壳聚糖流变学性质的影响配制不同浓度的Ⅲ溶液(脱乙酰度为85％)浓度越高，粘度越大3.2浓度对流变学性质的影响用pH值分别为3.6、4.5和6.0醋酸-醋酸盐缓冲液分别制备1%壳聚糖Ⅲ溶胶，于20℃测量不同剪切速度(D)下的切应力(S)，作流变曲线。pH值较小时,非牛顿流体行为明显，粘度较大3.3pH值对壳聚糖流变学性质的影响温度升高粘度下降3.4温度对甲壳胺流变学性质的影响3.5不同性质药物对甲壳胺流变学性质的影响分别制备含盐酸雷尼替丁20%、40%的溶胶,于20℃测定不同剪切速度(D)下的切应力(S),作其流变曲线。再分别以法莫替丁、苯甲酸钠为模型药同前法试验,作流变线。盐酸雷尼替丁、苯甲酸钠及法莫替丁的加入使壳聚糖溶胶的粘度下降，下降程度：苯甲酸钠盐酸雷尼替丁法莫替丁NaCl的加入使甲壳胺溶胶的粘度减小,且随NaCl量的增大而减小。3.6离子强度对甲壳胺流变学性质的影响例二：黄原胶的流变学性质及助悬性能1.实验目的：测定黄原胶的流变学性质，考察其助悬性能，选择以黄原胶为助悬剂制备混悬剂的条件。2.仪器：NDJ-1型旋转粘度计3.实验内容：3.1不同浓度黄原胶水溶液的流变学性质3.2光照及温度对3g·L-1黄原胶水溶液流动性质的影响3.3加入辅料磷酸二氢钠及甘油后对3g·L-1黄原胶的流变学性质影响3.4以黄原胶为助悬剂制得硫糖铝混悬剂的