NSAIDS与COX-2抑制剂的研究进展

NSAIDs与COX-2抑制剂的研究进展瑞金医院骨科非甾体抗炎药的重要性关节炎——未来25年影响人类健康医疗消费最高五大疾病之一九十年代中期国外上市的NSAID产品名称商品名类别上市时间及地点右旋酮基布洛芬（dexketoprofen）美洛昔康（meloxicam）澳芬酸钠（bromfenac）氯诺昔康（lcrnoxicam）呱氨托美丁（amtolmetinguacil)米氟米特（leflunomide）塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（Rofecoxib）etanerceptFlucamMobicDuractXefoEufansAravaCelebrexVioxxEnbrelCOX抑制剂COX-2抑制剂COX抑制剂COX抑制剂COX抑制剂DHODH抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂TNF拮抗剂1996西班牙1996南非1997美国1997丹麦1998意大利1998美国1999美国1999墨西哥1998美国2001年新批上市的NSAID产品名称厂家类别上市地点EltenacValdecoxibParecoxib*MK-663PharmaciaPharmaciaMerckCOX抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂COX-2抑制剂美国美国美国美国*Parecoxib是Valdecoxib的前体，注射剂。国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额双氯芬酸（扶他林）扑热息痛布洛芬康泰克阿司匹林双氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛NSAID的历史(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)•1700年－白柳树皮治疗发热•1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙•1853年－Hoffman－乙酰水杨酸•1899年－Dreser－阿司匹林NSAID分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID的作用及作用机制•镇痛•抗炎•解热•降低血小板功能炎症机理•免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症发生•花生四烯酸（AA）环氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTSNSAIDs的作用机制构成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管内皮）PGE2（肾脏）有丝分裂原诱导酶COX-2PG2炎症、疼痛、红肿NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治疗作用）NSAID的药物动力学•多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏•绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学•由肝脏代谢为无活性物质•有些药物为前体药物：萘丁美酮•肠肝循环：吡罗昔康NSAID的不良反应共有的不良反应：•胃肠道毒性•肾脏毒性•过敏反应•肝脏毒性胃肠道毒性•最常见、最严重的不良反应•抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成•最常见主诉–恶心–消化不良–上腹部的烧灼感–烧心•所有的NSAID均具有胃肠道毒性•胃肠道出血–在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院–这些患者中的12~15%会死亡–在发生严重的出血之前可以无症状•胃出血–每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)–可导致缺铁性贫血胃肠道毒性•危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸•中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生•危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性•同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡•米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制肾功能的改变•皮质的PGI2维持肾脏的血流量•NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用•急速降低肾小球滤过率和肾血流量•导致急性肾功能衰竭的发生•循环血流不足患者尤其危险肾功能的改变•盐潴留–抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)–继发肾小管滤过率的降低•长期服用NSAID的病人水肿的发生率为3~5%•轻微的高钾血症–继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少阿司匹林过敏(不耐受)•哮喘或鼻息肉史的中年患者-约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏•症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎传统NSAID作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性NSAID{非甾体抗炎药研究进展•选择性COX-2抑制剂•选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂•COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究•一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药•趋化因子受体拮抗剂研究点1—阻断AA的代谢•抑制环氧化酶COX•抑制脂氧酶5-LOX•同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点2—阻断趋化因子环氧化酶-2(COX-2)抑制剂新一代NSAID环氧化酶-2(COX-2)的研究历史•白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989•糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加Fuetal,1990•糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990COX假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX!!!环氧化酶-2(COX-2)的研究历史1990,Needleman假说：COX存在两种异构体–基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)–诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:•60%与羊的COX(COX-1)相同•可被细胞因子诱导•受糖皮质激素调节(-)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X线衍射获得COX-1和COX-2结构2020/3/11AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统NSAIDs无选择性原因:末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！2020/3/11COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位•巨噬细胞•滑膜细胞•内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素COX-2抑制剂的目标糖皮质激素(封闭mRNA的表达)COX-2特异性抑制剂X环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Kurumbailetal1996•确定COX-1和COX-2构效关系•设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能够与COX-2亲水“侧袋”接合的磺胺侧链能够和疏水“通道”接合的甲苯基没有可以和COX-1120位精氨酸结合的羧基末端塞来昔布(Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”2020/3/11COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-2COX-1C-端活性片断化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基特异性COX-2抑制剂与COX-1Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特异性COX-2抑制的标准•体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制•对人体有抗炎和镇痛作用•在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX-2选择性体外及体内试验消炎痛0.110.10.2萘普生322350.11.3布洛芬381170.22.5阿司匹林1451803.730双氯芬酸0.030.010.30.8依托度酸100540.25.1萘丁美酮(6-NMA)8210001422炎痛喜康6796620.10.9吡罗昔康130017000.71塞来昔布150.042000.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素Maziaszetal1997体外IC50(M)COX-1COX-2体内ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特异性抑制环氧化酶(试管和动物体内试验)体外试验的价值筛选对COX-1/COX-2抑制的选择性COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?COX-2抑制剂的分类第一届国际COX-2研讨会•无选择性COX-2抑制剂–IC50：COX-1/COX-22，无生物学差别•倾向性(选择性)COX-2抑制剂–COX-1/COX-2界于2~100–一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1–高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应•特异性COX-2抑制剂(COXIB)–100倍COX-2选择性–最高剂量也不明显抑制COX-1选择性COX-2抑制剂活性附表选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）药物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915931000.05810010018IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.0354003002031000…1000再认识COX-2抑制剂新药的评价原则•疗效性•安全性•可控性•经济性现时COX-2抑制剂的疑问疗效？安全性？•COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。•COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。疗效无明显增强！Seibert:大鼠足趾肿胀试验.高选择性COX-2抑制剂——SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017Wallance:多种选择性COX-2抑制剂NS-398,Nimesulid