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冻干粉针剂生产的质量控制2012-091冻干粉针剂介绍1冻干粉针剂生产无菌保证的控制点2生产过程中质量控制及应急措施3实施GMP后的效果4实施GMP后的效果41、冻干粉针剂介绍冻干粉针剂是药物的一种制剂形式，是将药用成分及辅料，用注射用水溶解后配制成定浓度的溶液经除菌过滤分装于安瓿射用水溶解后，配制成一定浓度的溶液，经除菌过滤分装于安瓿或管制瓶等容器中，在无菌密闭环境中将物料在低温下先行冻结至其共晶点温度以下凝结为固体后在适当的真空度下逐渐升至其共晶点温度以下,凝结为固体后，在适当的真空度下逐渐升温，利用水的升华性能使冰直接升华为水蒸气，再利用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝留下固体形态的疏松块状或粉末状药中的冷凝器将水蒸汽冷凝，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。成溶液再用于注射或输液治疗疾病。注射用糜蛋白酶注射用二丁酰环磷腺苷钙冻干粉针剂的特点：制成冻干粉针剂有效防止水溶液不稳定药物的降解。1的降解工艺过程对药物成分的破坏程度最小，特别2适用于对热不稳定的药物。用注射用水配制且通过除菌过滤灌装可以2用注射用水配制且通过除菌过滤灌装，可以有效防止外来微粒的混入。3制品为多孔结构、质地疏松、复水性好、复溶迅速完全，便于临床使用。4冷冻干燥后用真空或充氮密封消除了氧气对药品的氧化作用，从而使药品的贮藏稳定性5药品的氧化作用，从而使药品的贮藏稳定性大为改善。生产工艺流程图2、无菌保证的控制点人员物料转移无菌操作要求转移作要求生产工环境生产工艺培训人员更衣确认物料转移无菌操作要求转移作要求生产工环境生产工艺¾经微生物专业知识、无菌操作的培训¾进入无菌灌装区的人员数量和频率的控制¾严格的更衣程序，手部与无菌衣表面微生物的监测¾操作习惯应减少对洁净区气流的干扰¾事先经过无菌操作的培训¾更衣的实践¾表面监控用在3次更衣程序¾表面监控用在3次更衣程序频率：¾初次受训者经3次更衣试验达标¾初次受训者经3次更衣试验达标¾合格人员每年重复一次更衣试验¾发现合格人员违反更衣程序时，应重复1-3次更衣试验更衣合格标准：¾证明受训人掌握了更衣程序¾更衣试验的程序正确¾更衣试验的程序正确¾3次试验的表面微生物检测结果在合格标准内人员储存于密闭物料转移无菌操作要求容器中的传递转移作要求A级保护下的传递生产工环境生产工艺2、无菌保证的控制点人员物料转移无菌操作要求转移作要求生产工一定的换气次数和风速环境生产工艺动态的粒子监控和微生物监测原料药：控制微生物、细菌内毒素内包装材料：清洗、灭菌、去热原生产工艺用水、氮气、压缩空气：除菌过滤生产工艺生产设备：在线或离线清洗灭菌工器具：灭菌或消毒消毒剂：除菌过滤过滤器完整性测试过滤器：完整性测试进入无菌生产洁净区应用无菌的消毒剂消毒双手应使用无菌工器具接触无菌物料无菌操缓慢和小心移动无菌操作要求保持整个身体在单向气流通道之外不得在产品上游方向进行无菌操作每次接触物品后应对双手进行消毒每次接触物品后应对双手进行消毒无菌生产洁净区内所有开、关门的操作应尽量避免用手直接接触避免交叉污染直接接触，避免交叉污染原辅料冻干无菌灌装药液配制包装3、生产过程中质量控制及应急措施3、生产过程中质量控制及应急措施原辅料1、原辅料的购进均按GMP要求把关供应商保持稳定求把关，供应商保持稳定。质量控制控制2、按批检查微生物限3、对供应商实行动态度、细菌内毒素，并确保物料的储存条件。3、对供应商实行动态管理，关注供应商内部变更可能对产品质量的影响。1、供应商的确认及变更均应进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。2、对关键物料的供应商确认时应重点评估供应商的无菌保证体系，考察其生产过程对微生物、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。3、对供应商提供的原料药进行年度质量回顾分析，以评估质量状况。对有质量不良趋势的供应商：（1）、增加现场检查的频率。（2）、更严格的抽样方案。物供全（3）、暂停物料的供应，重新进行全面的质量评估。4、建立物料的质量内控标准：增加有关物质、微生物限度、细菌内毒素等相关项目的检查项目的检查。5、签订质量协议。案例注射用糜蛋白酶所用的原料为公司原料车间生产的自制原料，原料车间生产所用的粗品则是我们要重点审计的供应商除了收集资质材料（营业执照近两年权威机构的检验报告许可证我们要重点审计的供应商。除了收集资质材料（营业执照、近两年权威机构的检验报告、许可证、连续三批产品的自检报告等)，还要进行现场审计。除了检查现场和查阅各类文件、批生产记录之外，还要对下列内容进行详细评价记录。之外要对下列内容进行详细评价记录（1）物料方面（起始原料的采购流程、批准程序和管理文件、储存与发放等）。（2）生产管理（生产工艺流程、生产能力、人员配备、偏差与变更的处理）。（3）质量检测实验方面（主要人员结构、检测设备、检验记录）。（4）质量管理（质量管理的组织结构、管理体系、风险控制、文件与记录管理、过程监控等）。（5）售后服务情况(客户投诉等) 等。通过对粗品的源头控制来确保公司最终生产出来的产品的质量。2011年冻干粉针剂车间生产的注射用糜蛋白酶的合格率是100%。药液配制避免残留污染采用CIP、SIP液配制原料药的微生物限度控制避免残留污染采用、配液过程中过滤器完整性测试配液过程中的风险控制配制过程中采用自动称量系统配液结束后对药液品质的监控（含量、PH）采用合适的除菌过滤方式进行药液微生物污染水平控制风险控制：9加强人员的生产操作以及微生物知识培训。9为了避免残留污染以及人工操作带来的差错，配制系统采用CIP（在线清洗）、SIP （在线灭菌）。包括：配料罐、储液罐、灌装缓冲罐及连接管道。9排污管道设计：排气、排污管道分开设置，防止交叉污染。排污管设计排气排污管分开设防交污染9通过验证规定药液的储存温度、储存时间，从而控制药液的微生物污染水平。9清洗、灭菌后的工器具的存放和转运应避免二次污染，规定使用有效期。9加强配制过程的控制确保配制过程的准确（中间体检测）9加强配制过程的控制，确保配制过程的准确（中间体检测）。质量控制点¾称量室对相邻区域保持相对负压，以减少粉尘对其它区域的污染称量染。¾称量室的粉尘污染的风险控制。（称量除尘系统）¾称量室环境要求:C级洁净区并定期进行监测称量¾称量室环境要求:C级洁净区，并定期进行监测。¾原辅料进入称量室以前，对其原有的外包装进行清洁处理，对用于存放原辅料的容器进行灭菌处理，避免对物料造成污染。用于存放原辅料的容器进行灭菌处理，避免对物料造成污染¾称量器具应有相应的计量精度并进行校验。每批原辅料称量前检查称量仪器是否在校验有效期内，并用标准砝码进行校准，确保称量仪器的准确性。¾原辅料的称量需进行复核，并贴上相应的标识。称量由操作人、复核人、QA分别确认，确保称量过程准确生产至今未在称量环节发生偏差过程准确，生产至今未在称量环节发生偏差。质量控制点配制¾配液前检查，每批产品生产前对以下内容进行确认：1、配液设备及工器具的清洁灭菌标识都在有效期内。2、测试仪器已经过校验，并在使用状态。3、确认所投原辅料的品名、数量。¾投入物料确保配制顺序正确投料顺序方式参数符合规定¾投入物料：确保配制顺序正确，投料顺序、方式、参数符合规定。¾工艺参数控制：溶解过程注意药液温度的控制，药液的溶解状态、药液的中间体含量、pH、药液的可见异物、搅拌时间、速度等参数。我公司有着严格的参数控制程序，现行工艺中制定的各项参数均经过验证若因设备变更涉及参数调整需经过风险评估后重新进行验证证。若因设备变更涉及参数调整，需经过风险评估后重新进行验证。质量控制点除菌过滤前药液微生物污染水平≤10CFU/100ml。过滤模式：采用双级过滤0.22μm除菌过滤。除菌过滤过滤器使用前后进行完整性测试，使用周期经过验证。过滤过程的压差、温度、流速、过滤时间的范围均经验过滤过程的压差、温度、流速、过滤时间的范围均经验证，生产过程有任何出现偏离工艺规定的都进行记录并调查。过滤器验证（细菌截留析出物兼容性等）过滤器验证（细菌截留、析出物、兼容性等）。可见异物、不溶性微粒检查。无菌灌装动态粒子监测无菌灌装在线浮游菌取样23日常监测14风险控制点5采用隔离操作技术，最大限度降低操作人员对无菌灌装的影响采用自动进出料设备来实现产品与人员隔离最大限度降低产离，最大限度降低产品污染的概率质量控制点管制瓶的清洗、灭菌1、通过设备确认来设定超声水浴温度、喷淋水压、压缩空气的压力、循环次数洗瓶速度水压等参数并在每批产品生产过程中进行监测记录除菌过滤次数、洗瓶速度、水压等参数，并在每批产品生产过程中进行监测记录，确保洗瓶效果。除菌过滤2、空气及水的过滤器滤芯定时更换。3、清洗后的管制瓶进行可见异物、不溶性微粒等检查。清洗后的管制瓶进行可见异物不溶性微粒等检查4、隧道烘箱定期确认和验证，保证灭菌效果。5、灭菌过程的温度观察与记录。质量控制点胶塞的清洗、灭菌、转运1、胶塞的可见异物和不溶性微粒的检查。除菌过滤2、细菌内毒素和无菌检查。除菌过滤3、贮存时间应经过验证。4胶塞的清洗灭菌工艺经过验证4、胶塞的清洗、灭菌工艺经过验证。5、清洗、灭菌后的胶塞存放和转运应避免二次污染。质量控制点1、灌装前准备：直接接触药品的设备部件应经过灭菌、检查洁净区的压差、计量仪器的控制和校准等无控制和校准等。2、灌装过程：设定灌装的速度和装量、灌装针头的调整、装量的调节与测定、落塞工位的检查。除菌过滤无菌灌的检查3、无菌生产环境的保证是无菌药品生产的前提，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌采用动态监测的方式，悬浮粒子在线监测并设有报警装置。除菌过滤装4、质量控制要点：灌装速度、药液的装量、可见异物、灌装时间等。5、生产环境：B级背景下的局部A级。6、定期对环境进行消毒。7、无菌灌装过程所用的工器具、无菌衣均需经过灭菌后在验证有效期内使用，使用的消毒液和清洁用水须经过除菌过滤毒液和清洁用水须经过除菌过滤。8、加强员工在无菌操作和微生物知识方面的培训，避免不规范操作。对进入无菌室的人员进行无菌衣和手套表面的监测。采用隔离操作技术，能最大限度降低操作人员的影响并大大降低无菌生灌装设备操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。自动进出料设备可实现产品隔离生产自动进出料设备可实现产品隔离生产，在A级层流的保护下自动进行，最大限度降低了污染的概率，保证了产品的无菌要求。品的无菌要求。联动灌装机自动进出料设备（内置A级层流）设备突发情况的应急措施1倒瓶、爆瓶措施：采取手套箱的形式操措施：采取手套箱的形式操作，如必须进入时，将轨道里的开门左右边的3倍针头2设备维修里的开门左右边的3倍针头灌装量的瓶子清除。措施：如需较长时间开门维修半敞口的工位，应将药液先转移或清除，维修后清洁消毒自净20min后，后清洁消毒自净20min后，方可恢复生产。在线环境监控设备浮游菌取样口粒子取样口粒子取样口环境监测粒子超标的应急措施环境测粒子超标的应急措施静态超标动态超标连续超标•暂停生产，检查该区域送风、回风、排风情况；•暂停生产，查看视频录像中人员操作及生产情•尘埃粒子采样器情况（传感器异常或硅胶管泄漏）：用离线的粒子检查、评估房间的完整性；检查尘埃粒子采样器情况回顾检查前况、生产前静态数据；检查该区域送风、回风、排风情况检查评估设备对比较，也可以在原采样头上加过滤器看在线设备数据是否恢复为0来判断样器情况；回顾检查前清场清洁情况；回顾前3天相关数据。排风情况；检查、评估房间的完整性；检查尘埃粒子采样器情况等为0来判断。•送风、回风、排风情况：从空调的风量、房间的压差可以判断。3天相关数据。尘埃粒子采样器情况等等。•评估房间的完整性：从压差或其他粒子测试点的数据可以判断。•高效泄露：用离线设备进行扫描。灌装过程中突发停电情况的应急措施突然停电：突然停电：•停电时间较长时清除设备上的空瓶和已经灌装好的药液；•将罐体内的药液密闭保存；•视停电时间长短重新进行风•视停电时间长短，重新进行风险评估，决