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威海市立医院李振光Mar26,2016帕金森病的早期诊断EarlydiagnosisofParkinson'sdiseasePD概述帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病之一，65岁人群中患病率约为1.7％，80岁后患病率高达4％。我国约有260万帕金森病患者。发病机制不明，涉及老化、遗传、环境因素，导致线粒体功能异常与氧化应激、炎症、兴奋毒与钙超载、免疫异常、泛素蛋白酶体异常、蛋白降解异常、凋亡、与自噬等。帕金森病发生的危险因素单基因型帕金森病帕金森病发生的危险因素WorldParkinson'sDiseaseDay欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(WorldParkinson‘sDiseaseDay)。纪念英国内科医生JamesParkinson生日。PD病理改变大体病理：中脑黑质、脑桥蓝斑、迷走神经背核处脱色，以黑质为著；PD病理改变镜下：(1)黑质多巴胺（DA）能神经元大量脱失；(2)残存胞浆中出现嗜酸性Lewy小体（主要成分为α-突触核蛋白α-synuclein、神经丝蛋白、泛素、蛋白酶体成分等）。PD的病理改变病理改变:多巴胺能神经元的进行性脱失、路易小体形成病理过程2003年德国BraakH提出帕金森病病理变化分为6期，而帕金森病典型的运动症状发生在第3期以后BraakH,DelTrediciK,RübU.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson'sdisease.NeurobiolAging.2003;24(2):197-211.GermanyBraakstageBraakstageBraakstage:认知障碍运动障碍前期Stage1：延髓IX、X运动神经背核、嗅球、嗅球前核—嗅觉障碍；StageII：桥脑蓝斑及蓝斑下核、网状核、中缝核—自主神经功能及睡眠障碍；运动障碍期StageIII：中脑黑质致密部—运动症状（四主征）；StageIV：前脑皮层、颞叶中间皮质（穿内嗅带）和旧皮质（海马CA2区）—运动症状、早期记忆障碍运动－精神障碍期StageV：前额新皮质—运动波动，疲劳；StageVI：新皮质、运动前区、初级感觉运动区—抑郁、视幻觉、痴呆、精神症状；延髓桥脑中脑大脑皮层国际运动障碍协会（MDS）2015年公布了修订版的最新诊断标准。与英国脑库标准相比，增加了非运动症状在诊断中的作用，并且对诊断的确定性进行了分类（确诊PD和很可能PD）。MDS：诊断标准1.帕金森症状（parkinsonism）；2.支持标准；3.绝对排除标准；4.警示征（Redflags）。首要核心标准是明确帕金森症状，定义为：运动迟缓，并且至少存在静止性震颤或强直这两项主征的一项。即：运动迟缓+（静止性震颤或（和）强直）。把前版的posturalinstability（姿势不稳）去掉，由原来的四主征减为三个。2.支持性标准（1）多巴胺能药物有明确疗效；（2）左旋多巴引起的异动症（dyskinesia）；（3）肢体的静止性震颤；（4）两个非运动症状：a.嗅觉减退；b.MIBG心脏SPECT成像显示心脏去交感神经支配。静止性震颤4-6Hz。肌张力障碍性震颤和特发性震颤的患者经常出现动作性震颤和姿势性震颤，而非静止性震颤。部分患者具有PD和ET双重震颤特点导致诊断困难。震颤评估应该包括上臂举起以放松的姿势对患者进行检查，以寻找持续的姿势及动作中的静止性震颤。静止性震颤可能仅在其他“分心任务”时，如倒计数、步行或对侧手指敲击等情况下出现。震颤也可能在指-鼻试验中出现。常在绘制阿基米德螺旋和书写句子时检查患者的书写（图1）。将水从一个水杯倒至另一个水杯时，肌张力障碍性震颤可能特别严重。非PD震颤的重要特点包括明显的书写震颤以及动作性震颤比静止性震颤更突出。肌张力障碍性震颤和PD的书写：肌张力障碍震颤:没有写字过小和不对称性震颤；PD:不对称性、渐进性写字过小。静止性震颤患者坐在椅子上放松，双手放置于膝盖或进行“分心任务”，如倒计数或以放松的姿势躺在沙发上对静止性震颤进行评估。开始运动时，PD患者的震颤常停止，但不久可能会再次出现出现震颤。PD震颤可以影响口唇、下巴和腿部，而头部和颈部震颤少见。PD是一种非对称疾病，发病及整个病程呈非对称性是重要的支持性标准。NMS有助于PD早期诊断，包括嗅觉减退或丧失、便秘和快速动眼睡眠行为障碍（RBD）。肌张力障碍性震颤肌张力障碍性震颤（DT）：当身体的某个部位受到肌张力障碍影响后出现的姿势性/动作性震颤。一般来说为局灶性震颤，振幅不规则，频率各异（大部分7Hz）。DT主要为局限性、节段性肌张力障碍，典型的代表性疾病有：痉挛性斜颈、原发性书写震颤、痉挛性构音障碍与Meige综合征。颈部肌张力障碍伴头部震颤是DT的最常见的形式。约20％肌张力障碍患者存在上肢的姿势性震颤。原发性书写震颤（PWT）是一种主要或仅发生在书写情况下的震颤。肌张力障碍性震颤任务特异性DT。例如一种只有在说话或者尝试饮水时才出现的5Hz的下颌震颤，或者由于微笑引起的嘴唇震颤，或者在口唇肌张力障碍患者中出现的说话震颤或口舌震颤。这些震颤的病理生理机制大部分未知，但很可能与导致肌张力障碍本身的基底节异常有关。肌张力障碍性震颤的特点包括拇指延伸震颤、阵发性跳动、具有任务或位置的特殊性。患者不具备真正的运动迟缓和左旋多巴反应。肌张力障碍和特发性震颤患者中，多巴胺转运扫描（123I-FP-CITSPECT扫描（DaTSCAN））显示正常。治疗方面：安坦、氯硝西泮、DBS.单症状性静止性震颤一些患者表现为静止性震颤，与PD震颤具有相同的临床特点，但没有运动迟缓或无PD的其他特点。如果上述症状持续超过两年，即可称为“单症状性静止性震颤”。患者综合功能成像可显示多巴胺能神经损伤，这表明该疾病经常是PD的临床限制类型。这些患者不宜诊断为PD，除非患者出现迟缓。特发性震颤特发性震颤（essentialtremor，ET)是最常见的运动障碍性疾病，主要为手、头部及身体其他部位的姿位性和运动性震颤。本病的震颤，在注意力集中、精神紧张、疲劳、饥饿时加重，多数病例在饮酒后暂时消失，次日加重。多有阳性家族史（60%）。主要影响上肢，也可以影响头、腿、躯干、发声和面部肌肉。表现为姿位性震颤，可同时含有运动性、意向性或静止性震颤成分。震颤可能在指向目的的运动中加重（意向性）。书写的字可能变形，但不会表现为写字过小。另一个常影响的部位是颅颈肌肉群，头部、舌或发声肌均可累计，表现为病人手部严重的姿位性震颤和头部震颤，包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。软腭、舌的震颤会导致发声困难。震颤鉴别静息性震颤的评估最好是让患者在安静、仰卧位、嘴微张的情况下进行一种脑力活动（如倒数数），此时帕金森病的静息性震颤会加重，而特发性震颤中的所有静息性组分均会被抑制。姿势性震颤可在让患者伸出双手或将双手置于颏部下方20～30秒出现。患者可能报告在握重物如书或杯子时会出现更明显的姿势性震颤。特发性震颤的姿势性震颤可在采取一种姿势或站姿的动作中（如伸出双手时）开始出现。帕金森病的姿势性震颤通常会在完成一种体位（如上臂伸出）后，以潜伏形式重现。运动性震颤可在床边进行指鼻试验轻易测出，而其真正的严重程度可在如书写、进食或喝水等协调运动中被更准确地引出。任务执行特异性震颤经常未被识别，而会在精细运动如书写、演奏音乐或职业活动中变得明显。直立性震颤是肢体在保持体位（如保持手的伸展）时进行等长收缩期间出现的，而患者在站立时比行走时更为明显。震颤鉴别震颤部位也有助于震颤的鉴别诊断。出现在面部（如唇部和颏部）或单一手指的震颤更可能表明是帕金森病。孤立的头部震颤可能是由特发性震颤或颈部肌张力障碍引起。下颌部震颤在特发性震颤和帕金森病中均可出现。震颤的频率可被分为低频（4Hz）、中频（4～7Hz）和高频（7Hz），并且当振幅接近或超过4cm时被认为是严重的震颤。特发性震颤叠加在特发性震颤(ET)病人中，PD的发病率比正常对照人群高得多，即使在大于60岁的特发性震颤病人中，PD的危险度是同年龄组的随机人群的24倍。用特发性震颤叠加(ETPLUS)来表示，如特发性震颤叠加帕金森病(ETPLUSPD)。运动迟缓MDS的PD评定量表（MDS-UPDRS）建议，通过检查重复动作，通常是手指-手指敲击，旋前，旋后动作，脚尖敲击和脚跟跺脚来发现帕金森病运动迟缓。还存在一种特殊类型的运动迟缓，表现为重复性移动的速度和振幅进行性缺失。MDS-UPDRS中规定，动作要评估10次以上。其他因素可影响重复性动作，包括关节炎、运动障碍、抑郁症、强迫症、小脑疾病、肌张力障碍以及认知障碍等。PD运动障碍亚型ThegroupsofmotorsubtypesofPDinclude（1）tremordominant（2）akinetic-rigiddominant（少动-强直型）（3）posturalinstabilityandgaitdisturbances（4）mixed.鉴别诊断：OPCA大脑T1MR扫描（轴向）显示多系统萎缩（MSA）患者“十字糖霜面包”征；将“十字征”定为OPCA特征性改变鉴别诊断:PSP大脑T1MR扫描（矢状）显示进行性核上性麻痹（PSP）患者“蜂鸟”征：中脑及第三脑室后部萎缩鉴别诊断多巴胺活性转运蛋白（DaT）扫描显示123I-氟1（FP-CIT）与纹状体黑质纹状体神经末梢DaT蛋白结合。（A）正常：在纹状体FP-CIT正常对称特异性结合。（B）帕金森氏病：后纹状体FP-CIT特异性结合减少，尤其是左侧（PKempster45）。PET或SPECTPET或SPECT可用于评估纹状体内突触前多巴胺能神经末梢的密度，以此来反映黑质致密带神经变性的严重程度，包括以下方法：1.采用18F-dopaPET评估芳香族氨基酸脱羧酶的活性；2.采用123I-CITSPECT或123I-FP-CITSPECT评估突触前多巴胺能转运体；3.采用11C-DTBZPET或18F-DTBZPET评估囊泡单胺转运体的数量。优势：可用于鉴别PD与其他突触前多巴胺能神经元无缺陷的疾病，如特发性震颤、肌张力障碍性震颤等。不足：不能鉴别PD与其他黑质致密带变性的疾病，如PSP、MSA等。药物性帕金森综合征包括多巴胺耗竭剂（如丁苯）、多巴胺拮抗剂（如止吐药丙氯拉嗪和胃复安）和抗精神病药（氟奋乃静，氟哌啶醇）。有研究称丙戊酸钠可引起帕金森病。高剂量桂利嗪和氟桂利嗪也可引起帕金森病。含有kava-kava（卡瓦胡椒）和利血平可引起严重的帕金森综合征。在东欧国家，含有锰化麻黄碱的非法精神兴奋剂药物都可造成严重的耐药性帕金森病，具有相关的脑锰毒性。药物所致帕金森病作用可能需要停药长达一年才能缓解。药物引起的帕金森病的DaTscan正常，主要由于多巴胺D2受体阻断所致。路易体痴呆路易体痴呆（dementiawithLewybody，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病的运动症状，患者的认知障碍常常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewybody,LB）广泛分布于大脑皮层及脑干。近年研究认为DLB占老年期痴呆的15%-20%，仅次于阿尔茨海默病。Lewy体是α-突触核蛋白由可溶性变为不溶性异常聚集而成。路易体痴呆(DLB)一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替；约50%的患者出现帕金森症状包括躯干的弓形姿势、平衡障碍、肌肉强直；视幻觉；妄想；处理视觉信息困难；快动眼睡眠（REM）的梦境异常；睡眠障碍；植物功能异常；严重程度小于阿尔茨海默病的记忆障碍等。DLB与PDD的病理一致，是与α突触核蛋白有关的同一类疾病的不同临床类型。帕金森综合症1年内出现痴呆为DLB。帕金森病的非运动症状非运动症状（NonmotorSym