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帕金森病药物治疗策略与研究进展关键词：帕金森多巴胺治疗帕金森病（Parkinsion’sdisease,PD），又名震颤麻痹，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元的变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少，出现静止性震颤、肌肉僵直和运动减少等临床表现。PD作为一种老年人常见的慢性进展性神经系统变性疾病，已经严重影响到患者的工作能力和生活质量、给家庭和社会带来沉重的经济负担。随着人口老龄化，其患病率和发病率在全球呈明显上升趋势。近年来，对PD的发病机制研究有了很大的突破，治疗方式也由单一治疗到联合干预的综合治疗，治疗方案逐渐个体化。本文对近年来PD的研究策略和进展做一综述，对一些理论和原则问题进行探讨及展望。1.PD的治疗目的和原则PD的治疗目的主要是延缓疾病的进展，控制疾病的症状，提高病人的生存质量。一般认为对年轻、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力；对中、晚期患者是保持或恢复生活自理能力；对晚期PD患者是减轻痛苦、延长寿命。其治疗原则为如果治疗被确定有保护作用，无论是药物还是手术，应优先给予，应鼓励患者尽可能多运动，进行社交活动；PD是进行性加重的疾病，所以其长期目标是尽可能地使患者保持独立的生活和工作能力，预防和减少远期运动并发症；应了解患者的主要需求，仔细权衡各种治疗的风险/效益比，从小剂量起始，缓慢加量，在无不良反应或可耐受的剂量范围内达到最佳效果，并以该剂量维持治疗，以较小剂量的药物获得最佳疗效。2.PD的早期神经性保护治疗有专家认为，早期治疗通过加强多巴胺活性作用，可以使基底神经节代偿性机制朝着正常方向发展，并延迟非正常通路带来的进展性损害，有可能延缓疾病进程。目前，药物治疗主要为补充患者脑中多巴胺水平的不足，左旋多巴依然是目前最有效的治疗药物，但长期使用可引起疗效降低、运动障碍等后期并发症。PD的药物治疗进展主要集中在左旋多巴的替代药物和多巴胺神经元保护药物上。左旋多巴替代药物治疗采用美国神经病学会2002年确定的帕金森治疗原则[1]并推荐的治疗方案，被誉为PD药物治疗的“金标准”。2.1多巴胺受体激动剂一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似多巴胺递质作用。有麦角类衍生物和非麦角类合成物两大类。麦角类衍生物有溴隐亭(bromocriptine)、α-二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)及卡麦角林(cabergoline)等。非麦角类合成物有阿朴吗啡(apomorphine)、吡贝地尔(piribedil)、普拉克索(pramipexole)及罗匹尼罗(ropinirole)等。临床试验证实罗匹尼罗(ropinirole)和普拉克索(pramipexole)对PD患者早期单独使用是安全有效的，并比单独使用左旋多巴较少发生症状波动和运动障碍；对进展期的患者，与左旋多巴共同使用时也可以减少左旋多巴的用量[2]。2.2儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(COMT-I)抑制剂左旋多巴在血液中主要的代谢途径是氨基酸脱羧酶，一旦此途径被阻止，左旋多巴的降解就主要通过COMT途径。抑制剂可延长左旋多巴的半衰期，加快起效时间，提高其利用度并减少所需左旋多巴的总量，增加左旋多巴的曲线下面积,改善“剂末”现象，减少“关期”。现临床应用的有托卡朋(tolcapone)、恩托卡朋(entacapone)。有学者提出L-DA单独使用不能达到满意效果时，合并使用COMT-I，提高了L-DA的生物利用度，L-DA和COMTI合用产生了平稳的血浆L-DA水平，与单用L-DA相比，大脑获得更为持续的受体刺激[3]。2.3单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂MAO-B抑制药能抑制多巴胺降解代谢和突触前再摄取，增加多巴胺作用。常用的药物有司来吉兰(selegiline、思吉宁)，它是一种选择性MAO-B抑制药，通过抑制MAO-B的活性，使多巴胺的代谢受到阻断，抑制多巴胺的降解，延长外源性及内源性多巴胺的作用，对PD的主要症状均有改善作用；并可减轻症状波动，防止开－关现象出现，且患者耐受性较好，适用于PD的各个阶段。2.4多巴增强药金刚烷胺(amantadine)的作用机制是进入脑组织中促进多巴胺在突触前膜的合成和释放，减少对多巴胺的再摄取，增加突触间隙多巴胺浓度，从而增强黑质纹状体区的多巴胺作用。在PD早期有良好反应，且与左旋多巴合用能改善异动症和症状波动。此外，金刚烷胺是NMDA非竞争性拮抗剂，能抑制皮质-纹状体谷氨酸能投射纤维的过度活化，纠正环路失衡，从而达到治疗目的。不良反应有不安、抑郁、意识模糊、心血管并发症及诱发癫痫发作等。2.5抗炎与神经保护阻止小胶质细胞的激活，抑制NO的合成，抗炎药物有可能阻止炎症介导的神经变性，如用右旋美莎愤抑制小胶质细胞的活性，可以减轻脂多糖刺激产生的炎症反应介导的多巴胺（DA）能神经元变性[4]。纳络酮及其异构体也可以不依赖于阿片受体的方式抑制小胶质细胞的活性，减轻炎症介导的DA能神经变性[5]；甚至用非甾体类抗炎药物阻断炎症反应也可以减轻由MPTP诱导的纹状体DA的消耗和部分阻止TH阳性神经细胞数量的下降，改善PD动物的运动功能[6]。3.预防和减少远期运动并发症的新剂型近年来神经科学迅速发展，PD病因及发病机制在分子生物学、分子病理学、分子遗传学等都取得了显著的成绩，一些有前途的新型治疗方法、各种新型制剂也不断出现。为了获得较好的疗效，延缓疾病进展，神经保护治疗得到了空前的重视。近年来这方面研究不断深入，涌现了诸多此类药物。下面分别作简单介绍。3.1腺苷A2A受体拮抗剂新的人类高选择性腺苷A2A受体拮抗剂（Istradefylline）能通过血脑屏障，对其他腺苷受体亚型、任何其他神经递质受体和神经调节受体无明显亲和性。单独使用具有轻度抗帕金森病疗效；作为添加治疗，能增强低剂量左旋多巴的疗效，不引起异动症，可轻度增加高剂量左旋多巴引起的异动症，但同时也改善帕金森病症状。有研究表明，Istradefylline40mg/d减少每日“关”期时间具有统计学差，Istradefylline20mg/d及60mg/d也减少了“关”期时间。在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础上加用Istradefylline可增加“开”期时间，仅少量病例出现“非棘手”的异动症。3.2司来吉兰口嘣片（ZydisSelegiline）经口腔粘膜吸收，生物利用度高，有利于有吞咽障碍及呛咳的患者服用，减少了第一次通过肝脏所产生的代谢，1.25mg相当与10mg司来吉兰标准片，但其代谢产物减少了90％，副作用减少。不产生司来吉兰标准片10mg以上所产生的副作用（10mg以上可抑制MAO-A），辅助LD治疗可改善患者的剂末现象，与安慰剂比较，减少关期1.5h/d[7]。3.3左旋多巴乙酯（Etilevodopa)左旋多巴乙酯是左旋多巴的前体，在胃肠道被非特异性酯解酶水解成左旋多巴和乙醇，能快速到达小肠，达峰时间更短。尽管理论上左旋多巴乙酯具有药代动力学优势，但与左旋多巴相比，临床上并未显示在达“开”期时间、无疗效反应及“关”期时间上有显著差异[8]。3.4持续性多巴胺能刺激（CDS）CDS是指在PD的治疗中通过应用长效的多巴胺能制剂对纹状体多巴胺受体提供持续性的多巴胺能刺激，起到改善症状和减少运动并发症的发生率。临床上实现CDS的新剂型有：（1）DuodopaDuodopa是一种凝胶剂型左旋多巴和卡比多巴（比例4:1）连续肠道输送系统，原理是持续多巴胺能刺激，模拟生理状态刺激纹状体多巴胺受体，提供连续多巴胺补充。每个duodopa盒含100ml肠道凝胶，其中含有2000mg左旋多巴和500mg的卡比多巴，足够一天的左旋多巴治疗用量。此剂型的作用是以尽量减少多巴胺血药浓度（因不规则的胃排空等原因）波动，并减少运动并发症[9]。（2）左旋多巴甲酯(levodopamethylester)左旋多巴衍生物液体形式，在胃中水溶性更强达峰时间更短。与标准片口服相比，持续左旋多巴甲酯灌注减少了运动并发症。药动学证实运动并发症的减少与稳定的血浆左旋多巴浓度有关。推测如果左旋多巴/卡比多巴以一种能与持续灌注类似的保证稳定血浓度的方式口服，可能达到同样的减少运动并发症的效果[10]。(3)Rotigotine（Neupro）新型非麦角类多巴胺受体激动剂，剂型为皮肤贴膜，提供24h稳定血浆水平，对早期及晚期患者均有效，安全性高[11]。（4）罗匹尼罗缓释剂和普拉克索缓释剂有研究表明，与其他类似（常释型罗匹尼罗）研究相比，罗匹尼罗缓释片疗效良好且耐受性更好。以减分20％及以上为有效标准，常释剂型的有效率为35％，缓释剂型为52％，且与报道的常释剂型相比，缓释剂型的副作用少[12]。3.5新一代MAO-BI第二代、高选择性、不可逆的、强效MAO-B抑制剂增加了纹状体细胞外多巴胺水平，代谢产物1-(R)-aminoindan可改善运动功能及认知，具有神经保护作用，此作用不依赖MAO-B抑制作用。例如，雷沙吉兰(rasagiline)等选择性更强，因此具有更高的活性且不良反应较轻。研究表明它能够延缓PD的进展。它与司来吉兰性质上仅有轻微差异，但比司来吉兰能更有效的减轻PD的症状。将雷沙吉兰的结构稍做变化，形成新的合成物Ladostigil，具有胆碱酯酶和MAO-B双重抑制作用，能够为合并痴呆的PD患者所使用[13]。4总结及展望综上所述，临床选用抗PD药物的依据，尤其是对早期或者初始阶段的治疗，应该是CDS理念为基本出发点，充分考虑并结合自身的临床实践经验和患者自身的特点，制定出科学、合理，并尽量与最优化药物治疗标准接近的方案。尽管目前抗PD药物还无法改变或者逆转PD的病程进展，但通过科学合理的药物治疗完全可以有效地控制症状，达到维持和改善患者生活质量的目的。随着医学发展的日新月异，人类对PD认识的不断深入，神经保护药物的开发和新的给药系统的研究将成为PD治疗药物的热点。相信随着医学领域研究的不断深入，将会给帕金森病患者带来更多的福音。参考文献：[1]InzelbergR,NisipeanuP,SchechtmanE.Practiceparameter:initiationoftreatmentforParkinson’sdisease:anevidence-basedreview[J].Neurology,2002,59(8):1292.[2]WermuthL.Adouble-blind,placebo-controlled,randomized,multi-centerstudyofpramipexoleinadvancedParkinson’sdisease[J].EurJNeurol,1998,5(3):235-242.[3]YuP.BrasofensineNeurosearch[J].CurrOpinInvestDrugs,2003,1:504.[4]LIUY,LIG,etal.Dextromethorphanprotectsdopaminergeicneuronsagainstinflammation-mediateddegenerationthroughinhibitionofmicroglialactivation[J].ParmacolExpTher,2003,305(1):212.[5]LIUY,QINL,WILSONBC,etal.Inhibitionbynaloxonestereisomersofbeta-amy-liodpeptide(1-42)-inducedsuperoxideproductioninmicrogliaanddegenerationofcorticalandmesencephalicneurons[J].PharmacolExpTher,2002,302(3):1212-1219.[6]CARRASCOE,WERNERP.Selectivedestructionofdopaminergicneuronsbylowconcertrationof6-OHDAandMPP+:protectionby