帕金森病非运动症状的识别与处理

帕金森病非运动症状的识别与处理相对于运动症状，帕金森病非运动症状（NMS）的早期诊断、预防和治疗仍处于较低水平，既不能为患者甚至是医生所充分认识，也未能形成有效合理的治疗方案，反而成为了近期影响患者生活质量（QOL）、远期可能导致患者死亡的重要因素。因此，在积极处理PD运动症状的同时，必须高度重视NMS的识别、预防和正确处理。帕金森病非运动症状的组成和分类NMS作为PD症候群中一类不直接影响运动功能的症状，有别于典型的运动症状，主要包括神经精神症状（NPS）：焦虑、抑郁；幻觉、错觉；认知功能障碍及痴呆；冲动控制障碍等睡眠障碍：日间睡眠过度、睡眠行为障碍、不宁腿综合征自主神经功能紊乱（ANS）：膀胱功能障碍（尿急、夜尿、尿频)；潮热多汗；体位性低血压；性功能障碍胃肠道症状（GIS，与ANS有部分交叉）：流涎味觉减退、吞咽困难、便秘、呃逆等感觉症状（SS）：嗅觉障碍、疼痛等其他症状：疲劳、复视调查显示，几乎绝大多数PD患者都会出现不同类型及程度的NMS，著名的PRIAMO研究发现，98%的PD患者至少存在一种NMS，按患病率依次排位分别为疲劳（58%）、焦虑（56%）、下肢疼痛（38%）、失眠（37%）、尿频与夜尿（35%）；我国一项研究则发现最易发生的NMS为便秘（72%）、夜尿（65%）和认知功能障碍（62.5%），提示不同人种及病程间的差异可能与NMS的类型相关。NMS之便秘便秘是帕金森病最常见的非运动症状（NMS），可出现在运动障碍之前，也可与运动症状同时出现，还可出现在帕金森病的中晚期，还有些则随着帕金森病运动症状的加重而愈加严重。长期便秘导致生活质量低下，甚至会诱发肠梗阻、颅内压增高及脑出血等严重并发症，给患者带来极大的痛苦。国内多项研究表明，帕金森病患者便秘发生率超过50%，显著高于正常人群。帕金森病伴便秘的原因较为复杂，可能包括如下几方面。⑴抗帕金森病药物引起的便秘，如抗胆碱能药和多巴胺受体激动剂等会引起患者肠道运动减弱，进而导致便秘。⑵帕金森病本身导致便秘。帕金森病引起的盆底失弛缓与结肠运输延迟是导致患者便秘的原因。⑶其他。帕金森病的症状之一就是运动迟缓，也是导致便秘的原因之一。由于咀嚼与吞咽障碍导致每日饮水量不足及膳食纤维摄入减少也是诱发便秘的重要因素。治疗方法目前治疗帕金森病便秘仍无特效药。国内学者曾采用莫沙必利联合聚乙二醇4000治疗，4周后总有效率为85.7%。另外，盆底生物反馈已成为治疗出口梗阻型便秘的首选方案，在治疗盆底失弛缓型便秘中的作用已得到证实。目前对于慢性便秘的手术治疗仍集中在慢传输型便秘，国内有的专家认为手术治疗慢传输型便秘关键在于适应证，国外多采用全结肠切除回肠直肠吻合术。但手术仍须谨慎，对于可能出现的术后并发症也应综合考虑。目前尚未见有系统中医药治疗帕金森病便秘的文献，但报道中药与针灸治疗慢传输型及盆底失弛缓便秘的总有效率在90%以上，且治疗方法丰富，除传统的针法、灸法外，更可配合罐法、小针刀治疗等。但尚缺乏随机对照研究。NMS之膀胱功能障碍膀胱功能障碍或排尿障碍是帕金森病患者可能出现的症状之一，多见于疾病晚期，可能给患者带来许多生活上的不适和尴尬。对于帕金森病患者，膀胱功能障碍常常表现为尿频、尿急、夜尿频多、夜间遗尿、尿失禁、排尿不尽感及排尿迟疑等。引起帕金森病患者排尿障碍的原因很多，例如，帕金森病本身会影响膀胱的功能，病情控制不好则很容易出现膀胱功能障碍。另外，治疗帕金森病的部分药物，如苯海索等也可能影响与排尿功能相关的一些肌肉。对于男性，尤其是老年男性，前列腺增生十分常见，也会导致一系列的排尿障碍，因此，这些患者须接受相关检查以确定到底是帕金森病还是前列腺增生导致了膀胱功能障碍。对于女性患者，尤其是绝经后女性患者，压力性尿失禁或打喷嚏、咳嗽、大笑时即有尿液不自主地流出也是十分常见的，也须与帕金森病导致的膀胱功能障碍相鉴别。治疗药物作用于膀胱壁或膀胱括约肌的抗胆碱能药物可缓解尿频、尿急，比如奥昔布宁、托特罗定、达非那新等；但对于排尿迟疑等膀胱排空障碍，上述药物不仅无效还可能加重症状，此时应选用乌拉胆碱等药物。NMS之吞咽困难帕金森病患者吞咽困难和流涎可出现在疾病的任何阶段。由吞咽功能障碍导致的吸入性肺炎，往往是帕金森病患者高病死率的一个重要原因，也是帕金森病病情加重的危险信号。帕金森病患者的吞咽困难主要是由于，疾病引起的运动障碍导致舌头运动减少、咽部不能提升、吞咽反射减少和咽部蠕动减少等。对于吞咽困难的帕金森病患者，须采取综合护理，尤其应加强留置胃管和吞咽功能训练，以有效改善帕金森病患者的吞咽困难,并防止因误吸而引起肺部感染，最大程度地减轻患者的临床症状，并改善和提高患者的生活质量。NMS之汗腺功能异常帕金森病影响自主神经，而该神经控制汗腺分泌。由于帕金森病可能导致人体汗腺功能失常，因此患者可能会出现出汗过多、出汗过少、夜间盗汗等问题。在紧张或温度轻微升高的激发下，常导致过度出汗；出汗也是左旋多巴已知的副作用之一；而抗胆碱能药物则减少汗腺分泌。治疗方法对于出汗过多的患者，可调整左旋多巴等药物的剂量或改用缓释剂型的多巴胺制剂。对于症状严重者，可使用止汗剂。出汗过少常与服用抗胆碱能药物有关，如苯海索，应在医生的指导下减少用药剂量或更改治疗方案。NMS之性功能障碍性功能障碍在男女帕金森病患者中常见，但患者所遇到的性功能障碍，常被患者本人和医生所忽视。帕金森病性功能障碍通常表现为性冷淡、阳痿、早泄等症状，导致性生活满意度低下。由于帕金森病主要累及55岁以上的老年人，长期以来对中青年患者（35~55岁）的性功能状况研究较少。近期研究显示，在这部分患者中，同样存在高发性功能障碍，且年轻女性患者尤为明显，可能与女性心理因素和对月经周期的影响等密切相关。部分患者的性伴侣（夫/妻）也会因为患病一方的影响出现不同程度的性功能障碍。治疗方法除了积极治疗帕金森病本身的症状外，还要给予患者适当的心理疏导和治疗，鼓励其积极参加社会活动，并及时调整药物剂量或种类，帮助患者选择过性生活的最佳时机（通常在运动症状干扰最小和药物发挥效力的高峰期）；部分患者（尤其是中青年患者）可在医生的指导下，适量服用抗阳痿药物（如西地那非，俗称“伟哥”）进行辅助治疗。帕金森病性功能障碍的另一种类型是性功能增强。一些帕金森病患者应用多巴胺受体激动剂会引起冲动控制障碍，包括性行为。若出现此类症状，可在医生的指导下调整药物，如停用多巴胺受体激动剂改用其他抗帕金森病药物。NMS的病理与生化机制研究显示，NMS可出现于PD病程的任一阶段，既可在疾病早期，先于运动症状出现，也可贯穿疾病的全程，重叠于运动症状。目前，其发病机制尚未完全阐明，可能与非多巴胺能（去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和胆碱能）神经元变性丢失有关，且某些抗PD药物可能触发或加重NMS（图）。著名的Braak病理分期根据路易小体在脑内分布和神经元变性丢失范围将PD分为6期：1期出现嗅球、嗅前核等变性，临床出现嗅觉障碍等；2期出现迷走神经背侧运动核、网状结构、中缝核、蓝斑等低位脑干核团改变，临床出现睡眠障碍和自主神经紊乱；3、4期因中脑黑质多巴胺能神经元变性，出现震颤、肌强直等经典运动症状；5、6期因边缘系统及大脑皮质出现路易小体沉积，出现情感障碍（焦虑、抑郁）、认知障碍和精神症状。对于已采用复合多巴制剂及多巴胺受体激动剂等治疗的患者，药物可能触发或加重NMS，例如冲动控制障碍（ICD）、幻觉和精神症状及体位性低血压等。与运动症状一样，许多患者在“关”期也会存在NMS的波动。作为一大类症状谱，目前还不能对全部NMS进行解释，须进一步研究。NMS的危害和总体防治原则研究显示，NMS对QOL的影响远较运动症状严重，尤其是情绪障碍产生的绝望感、ANS（膀胱功能障碍和便秘）及认知功能障碍。此外，直接或间接导致PD患者死亡的重要原因，如肺部感染及窒息猝死（吞咽困难引起的误吸）、跌倒引起的骨折（体位性低血压）等无不与NMS密切相关。因此，积极有效防治NMS不仅将提高PD的整体疗效，改善QOL，还将延长患者的生存期。与治疗运动症状的抗PD药物的临床试验相比，治疗NMS的药物或手段（如注射肉毒毒素治疗流涎、重复经颅磁刺激治疗抑郁）的随机、双盲、对照国际多中心临床试验还较少，循证医学证据不足，相关指南的实际指导价值有限，故应密切结合临床实践，提倡个体化、早期识别及干预。总体而言，对于NMS的防治，首先应立足于早期发现和识别，其意义不仅在于评估患者的功能状态，为后续的治疗做准备，还可更好地认识神经变性的病理过程，间接预测预后；其次，通过详细询问病史和量表评估，对NMS定性定量，给予对症处理。与运动症状相似，NMS的治疗主要以药物为主，辅以必要的康复治疗甚至外科手术治疗，但对于某些NMS，尚无有效的治疗手段。因此，预防远胜于治疗。其总体防治原则如下。辨证处理、对症加减首先分析患者出现的NMS与运动症状及正在服用的抗PD药物的关系，不应盲目加药。例如，某些患者的神经精神症状在停用相关药物（如抗胆碱能药、金刚烷胺）后就可得到缓解，若停用上述药物后无法缓解，则须对症予抗精神药物治疗；而在减少或停用多巴胺受体激动剂后ICD一般可得到有效控制。早期干预、兼顾预防一旦出现明确的NMS，处理宜早不宜晚，以延缓控制症状为主，无须等到对QOL产生明显影响。对于NMS高危人群，即使还未出现NMS（如吞咽困难），也应行针对性的康复锻炼（如呼肌力量锻炼）。权衡利弊、调整用药主要指控制运动症状药物与治疗NMS药物的联合应用，当控制运动症状的抗PD药物诱发或加重NMS时，决不能以牺牲其中任一方为代价，而应在两者间找到一个“最大公约数”，通过调整剂量或替换种类来解决。例如，某老年患者服用多巴胺受体激动剂，在有效控制震颤、强直的同时，出现了明显的体位性低血压，这时应一方面通过改变饮食习惯（增加盐和水分的摄入）及物理治疗调整，必要时予增加外周血管阻力的药物，如α-肾上腺素能激动剂米多君；另一方面尝试缓慢减少多巴胺受体激动剂剂量，观察患者的临床表现，切忌突然盲目停药而引起不必要的新问题。帕金森病之感觉障碍嗅觉障碍嗅觉减退是PD患者常见症状西方调查数据显示，嗅觉减退可见于90%的PD患者，临床表现为气味识别、气味阈值及气味分辨能力障碍。我国的调查资料显示，近2/3的PD患者存在气味识别能力受损。目前观点认为，PD患者的嗅觉障碍与病程、运动障碍的分期、严重程度以及是否使用抗PD药物均无关，而可能与运动障碍的类型及是否有自主神经功能受累有关。与以震颤为主型PD相比，少动-强直型PD患者气味识别能力得分更低。此外，伴有自主神经功能受累的PD患者嗅觉得分更低些。嗅觉检测有助于PD的早期诊断和鉴别诊断嗅觉减退作为PD最常见的NMS之一，在PD的早期诊断、鉴别诊断及预测疾病转归方面具有重要作用。早期诊断嗅觉检测简单易行，作为一种可能的临床前标志物，有助于对PD高危人群的识别。已有的证据提示，在获得PD诊断之前的2~7年，嗅觉障碍就已存在。将嗅觉减退作为初筛方法，结合进一步的结构神经影像（经颅多普勒超声）和功能神经影像（多巴胺转运体显像），可提高易感人群的识别率并及早诊断PD。鉴别诊断由于特发性震颤、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性及Parkin基因突变的PD患者嗅觉基本上不受累，通过对嗅觉的分析，有助于对PD及相关疾病进行鉴别诊断。与无嗅觉障碍的PD患者相比，伴嗅觉障碍的患者日后更易出现认知障碍和（或）痴呆及幻觉等神经精神症状。PD患者嗅觉障碍诊断与治疗对于PD患者的嗅觉评价，北美国家常用宾夕法尼亚大学气味识别能力测试（UPSIT）。该测试由40张涂有不同气味的卡片组成，正确闻出1张卡片得1分，得分越高，嗅觉越好。欧洲国家常用嗅棒（Sniffin’Sticks），由3套分别反映气味识别、气味阈值及气味鉴别能力的水笔组成，每套有16只水笔，总分48分，得分越高，嗅觉越好。日本学者常选用T&T标准嗅觉测试液。另外，作为一种电生理检查方法，也可使用嗅觉诱发电位仪。近年来，由于以嗅棒进行气味识别能力测试的方法经济、简便、容易操作，鉴别PD及健康对