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血管外给药的生物利用度与临床用药2015.3王凌大纲掌握生物利用度的概念，绝对生物利用度、相对生物利用度掌握影响生物利用度的因素熟悉生物利用度的测定方法了解尿药法~药理效应法等引言药品规格的多样性——为什么有多样性？引言剂型设计的目的保证药效降低不良反应提高临床使用的依从性•充分考虑患者的实际情况，为其使用提供便利；eg.对于难以吞咽的患者，如老人、小孩，应给予分散片或液体制剂；对于本身具有强烈嗅味的药物，可采用包衣的方式制剂•减少来自药物或制剂辅料的刺激性；eg.阿司匹林肠溶片•使本来难以吸收的药物易于吸收；eg.环孢素乳剂•使本来不稳定的药物更稳定，保证其在人体内的治疗浓度；eg.青霉素冻干粉针•根据需要，设计长效/短效的药物，保证作用时机和时长合适；eg.硝苯地平缓释片/硝酸甘油舌下片实际的临床情况十分复杂，我们该如何进行判断和选择？引言给药途径血管外给药血管内给药口服、肌肉注射、粘膜给药、经皮给药等静脉注射生物利用度生物利用度的定义生物利用度（bioavailability，BA）生物利用度是指药物制剂中，主药成分进入血液循环的速度和程度。生物利用度可以通过测定药物的活性成分或活性组分在血浆中的速度和程度来评估；对于那些不需要吸收入血的药物制剂来说，生物利用度可以通过测定药物的活性成分或活性组分到达作用部位的速度和程度来评估。血管外给药生物利用度≤100%血管内给药生物利用度=100%生物利用度的临床意义许多药物的血药浓度与其药理作用/毒理作用存在一定的正相关性，而相较于药物的药理作用/毒理作用，药物的血药浓度变化更为快速，且对于药物的药理作用/毒理作用具有一定的预知性。因此，我们可以通过一定的技术手段，获得药物的血药浓度，并根据血药浓度的变化情况来预测药物在个体内可能发挥的药物效应的强度，从而调整给药方案。012340.0010.0020.0030.00C(ng/mL)t(h)生物利用度的临床意义另一方面，许多药物具有多种规格，多种生产厂家，如果要求所有企业在进行新药申报时，均提供完整的临床试验数据，无疑是缺乏必要的浪费行为。故对于已有完整临床试验数据的药物，其他企业在进行同规格的药物仿制时，可进行以原研厂家所生产的同规格药品为参比制剂的生物利用度试验，计算相较于原研药的相对生物利用度，来进行仿制药品质量的判断。生物利用度的测定方法血药浓度法（常用）尿药浓度法药理效应法需要进入体循环发挥作用的药物不需要进入体循环发挥作用的药物生物利用度的测定方法对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：预定的时间点采血高效液相色谱法、液质联用法……生物利用度的测定方法对于需要进入体循环发挥作用的药物，以血药浓度法为例：05001000150020002500300035000.0010.0020.0030.00single80mg(n=12)C(ng/mL)t(h)以采血时间点对横坐标轴，以测得的不同时间点的血药浓度为纵坐标轴作图——药时曲线图最大的血药浓度——峰浓度Cmax；这个点的时间——达峰时间Tmax药时曲线下面积AUC达峰时间反映药物进入体循环的速度；峰浓度和AUC反映药物进入体循环的程度生物利用度的测定方法对于不需要进入体循环发挥作用的药物:(了解)以发挥局部作用的贴剂为例：生物利用度的测定方法生物利用度的计算Tmax反映药物进入体循环的速度；Cmax和AUC反映药物进入体循环的程度生物利用度的测定方法血管外给药的药物的生物利用度的计算：生物利用度判断的主要参数在进行制剂的生物利用度判断时，主要考虑下列三个参数：1.血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）2.血药浓度达峰时间（peakTime,Tmax）3.血浆药物峰浓度（peakconcentration,Cmax）通常用AUC反映药物的吸收程度，同一受试者，AUC大，表示吸收程度大。生物利用度研究就是在同一受试者中比较两个制剂AUC大小。Cmax和Tmax的大小综合反映药物制剂的吸收、分布、排泄和代谢情况，在同一受试者中，Cmax和Tmax主要与药物制剂有关。生物利用度的测定方法此外，还可采用尿药浓度法及药理效应法（了解）尿药浓度法和药理效应法与血药浓度法相似，是在给药后不同的时间点，采集并测定尿样中的药物浓度或以特定临床指标测定药理效应，并以此为纵坐标轴，以时间为横坐标轴作图。以此间接观察药物在体内的暴露量/作用强度，作为生物利用度。影响生物利用度的因素吸收分布代谢排泄所有影响药物在体循环内暴露量的因素，均会影响生物利用度影响生物利用度的因素小肠是主要的吸收部位吸收环节：以口服药物为例影响生物利用度的因素吸收环节：以口服药物为例细胞通道转运细胞旁路通道转运被动转运载体媒介转运膜动转运10%影响生物利用度的因素吸收环节：以口服药物为例药物从给药部位进入血液——吸收药物本身的性质；难溶药物难吸收剂型给药途径饮食：食物可能会使药物吸收减少患者生理病理状态：腹泻影响生物利用度的因素非口服药物血管外给药的吸收（了解）肌内注射——吸收快速，避免首过效应，生物利用度高皮下与皮内注射——吸收慢，可用来延长药物作用时间，同时利用药物局部作用的发挥皮肤给药——避免首过效应，使药物较长时间维持在有效浓度范围内，生物利用度较高肺部给药——避免首过效应，生物利用度较高黏膜给药——可发挥全身或局部作用，避免首过效应，生物利用度较高直肠给药——给药部位与生物利用度直接相关影响生物利用度的因素分布环节：以口服药物为例从给药部位的毛细血管丛进入体循环的药物被血液运送到各个器官组织——分布药物本身的性质：脂溶性强，分布广剂型：靶向给药系统给药途径：皮下给药患者生理病理状态：肥胖者分布广，血药浓度低影响生物利用度的因素代谢环节：以口服药物为例被肝脏摄取的药物被转化为水溶性更强，易排出体外的化合物（代谢物）——代谢药物本身的性质；不稳定，易被转化给药途径：首过效应药物/食物相互作用患者生理病理状态：肝功能不全的患者，代谢能力差影响生物利用度的因素排泄环节：以口服药物为例60%Feces药物及其代谢物通过尿液和粪便排出体外——排泄10%urine药物本身的性质药物/食物相互作用患者生理病理状态：肾功能不全的患者影响生物利用度的因素——小结血管外途径给药，药物必须先从给药部位吸收进入血液循环，然后才能分布到靶器官或组织中发挥药效。口服是最常用的途径，但影响因素较为复杂。药物只有溶解后，才能被吸收。多数口服制剂为固体制剂。口服后，经先崩解并分散到胃肠液中，溶解等过程后方才吸收。在这一系列的过程中，存在许多因素，但可归结为“生理因素”和“制剂因素”两大类型。制剂因素主要包括药物的理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等；生理因素主要包括病人的生理特点，如胃肠道pH，胃肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等，年龄、性别、遗传因素、肠道菌群状况、病人的饮食习惯、空腹程度、以及其他药物应用情况等。影响生物利用度的因素——小结临床用药实例实例一食物影响PRECAUTIONS:patientsshouldbeadvised:--thatnorfloxacinshouldbetakenatleastonehourbeforeoratleasttwohoursafterameal.为什么诺氟沙星必须要空腹服用？临床用药实例实例一食物影响餐后立即服用诺氟沙星，会延缓诺氟沙星在体内的吸收速率，同时使血药浓度下降50%~70%。诺氟沙星是一种浓度依赖型抗生素，浓度越高，作用越强，倘若不能维持治疗浓度，不仅无法达到治疗目的，同时可能产生耐药。因此，应当空腹服用诺氟沙星。临床用药实例实例二个体差异（基因多态性）临床上对于心脏主动脉介入术后，常常需要给予患者抗凝剂，预防形成术后血栓，目前，心脏主动脉介入术后抗凝剂一线药物有硫酸氢氯吡格雷。CYP2C19临床用药实例实例二个体差异（基因多态性）代谢慢，活性代谢物少，药效弱，可能不能达到治疗效果代谢快，活性代谢物多，药效强，可能有出血的风险根据其代谢情况，调整给药剂量