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心脏疾病药物和血脂调节药DrugAffectingtheCardiacDiseaseandPlasmaLipidsRegulators第十三章318页1、熟悉强心药、抗心律失常药、抗心绞痛药及血脂调节药的类型和作用机理,了解他汀类药物的构效关系。2、掌握氯贝丁酯、吉非贝齐、美西律、普罗帕酮、索他洛尔、硝酸甘油、硝酸异山梨酯的结构、理化性质及临床用途；3、熟悉氨力农、米力农、奎尼丁、胺碘酮、洛伐他汀、氟伐他汀的结构和临床用途；4、掌握吉非贝齐的合成。本章学习要求强心药物第一节Cardiacagents318页强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称为正性肌力药。强心药可分为如下四类：强心苷类β-受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂钙敏化药318页一、强心苷类CardiacGlycosides选择性地作用于心脏，增强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量。能抑制Na+/K+-ATP酶，阻止Na+主动泵出膜外，细胞内的Na+浓度增加，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促进Na+外流和Ca2+内流，细胞内的Ca2+浓度增加，心肌收缩力增强。319页CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH31712地高辛Digoxin起效快，iv后5～30分钟起效，可在紧急情况下使用。作用时间较短，毒性反应易于控制。主要用于治疗急、慢性心力衰竭。321页强心苷类的安全范围小（ED50和LD50接近），临床应用受限制。为了降低毒副作用，易合成数千种强心苷类似物，但未发现理想药物。目前临床用药仍以天然强心苷类为主。二、β-受体激动剂β-adrenergicagonists兴奋β1受体可间接激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，提高cAMP的水平，促进Ca2+进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。治疗CHF的β1受体激动剂多为多巴胺衍生物。321页HOHOHNCH3OH*多巴酚丁胺Dobutamine为选择性β1受体激动剂，可增加心肌收缩力和心搏量。临床用于治疗心力衰竭、心源性休克及术后低血压，作用时间短，口服无效。P247三、磷酸二酯酶抑制剂Phosphodiesteraseinhibitors能选择性地抑制心肌细胞中的PDE，使cAMP降解为5’-AMP的过程受阻，细胞内的cAMP的含量增加，细胞内的Ca2+浓度增加，从而增强心肌收缩力。PDEI323页HNNOH2N氨力农Amirinone副作用较多，如血小板减少、肝酶异常、心律失常及严重低血压等，不宜长期用药。仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。323页HNNONCCH3米力农Milrinone强心活性为氨力农的10~20倍，不良反应减少，且口服有效。仍有致心律失常的潜在危险。323页第二节抗心律失常药物AntiarrhythmicDrugs324页抗心律失常药的分类I类：钠通道阻滞剂（IA、IB、IC）Ⅱ类：β受体阻断剂III类：钾通道阻滞剂（延长动作电位时程药物）Ⅳ类：钙通道阻滞剂325页IA类抗心律失常药物NH2CHHOHH3CON****奎尼丁Quinidine金鸡纳树皮中的生物碱之一（8R,9S)，是奎宁（8S,9R）的非对映体。最早用于临床的抗心律失常药，用于治疗心房颤动、阵发性心动过速和心房扑动。但大量服用可发生蓄积中毒。326页普鲁卡因胺ProcainamideH2NNHNC2H5OC2H5为普鲁卡因的电子等排体。作用与奎尼丁相似，对房性早搏、阵发性房性心动过速及心房纤颤等的疗效较高。既可口服也可注射给药。325页IB类抗心律失常药物H3CCH3HNNCH3CH3O利多卡因Lidocaine为局麻型抗心律失常药。广泛用于各种室性心律失常，安全有效。口服后很快被肝脏破坏，故一般经静脉给药。327页CH3CH3OCH3NH2美西律Meixletine为局麻型抗心律失常药。作用与利多卡因相似，可用于各种室性心律失常。可口服，吸收完全。327页IC类抗心律失常药物CF2CF3CF2CF3NHHNO氟卡尼Flecainide为广谱的抗心律失常药，用于抑制和控制室性和室上性心律失常，对房性心律过速也有效。口服后能迅速吸收，生物利用度高达85~90%。有致心律失常作用，可明显增加心肌梗阻病人的死亡率。329页普罗帕酮PropafenoneONHOOHCH3*对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，还有一定程度的β受体阻滞活性和钙拮抗活性。适用于室性和室上性心律失常。328页钾通道阻断剂（III类）OCH3OIIONCH3CH3胺碘酮Amiodarone20世纪60年代用于治疗心绞痛，70年代用于治疗心律失常，为广谱抗心律失常药物。作用持久，安全。因含碘，久用可影响甲状腺功能。331页第三节抗心绞痛药物AntianginalDrugs333页抗心绞痛药物的分类硝酸酯和亚硝酸酯类钙拮抗剂β受体阻断剂其他类333页O2NOONO2ONO2硝酸甘油Nitroglycerin冠心病人的必备药品。通过舌下含服给药，可避免首过效应。立即（1~2min）起效，用于心绞痛发作时的急救，缓解症状。持续时间约0.5小时。335页硝酸酯和亚硝酸酯类OOO2NOONO2HH硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate口服生物利用度仅为3%，舌下含服给药。15分钟起效，可维持5小时左右。为长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛、冠状循环功能不全、心肌梗塞等的预防。335页血脂调节药PlasmaLipidsRegulators第四节336页降血脂药的分类烟酸类苯氧乙酸类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂其它类一、烟酸类NOHO烟酸Nicotinicacid主要降低甘油三酯和VLDL的水平，临床上用于高血脂症的治疗。具有面部潮红、皮肤瘙痒和胃肠不适等副作用。352页烟酸肌醇酯Inositolnicotinate烟酸戊四醇酯NiceritrolORORORORROROROROORORNOR=为前药，进入体内分解释放出烟酸而发挥活性，可克服烟酸的副作用。352页NNOHOH3CO阿西莫司Acipimox降胆固醇和甘油三脂的作用与烟酸相同，未见烟酸的副作用。352页ClOOCH3H3CCH3O氯贝丁酯Clofibrate主要降低甘油三酯和VLDL。为前体药物，在体内经脂酶水解为氯贝酸而产生作用。缺点：有异味、胃肠道刺激大。350页二、苯氧乙酸类OOCH3H3COClCH3苄氯贝特BeclobrateOOCH3CH3H3COClOCH3非诺贝特Fenofibrate结构与甲状腺素相类似，竞争性地与白蛋白结合，释放出甲状腺素，促进胆固醇的分解，使VLDL和LDL降低，并使HDL升高。苯环数目增加，亲脂性增加，活性增加。348页CH3CH3OOHH3CCH3O吉非贝齐Gemfibrozil近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。能显著降低甘油三酯和总胆固醇。主要降低VLDL，可提高HDL。351页34吉非贝齐的合成CH3CH3OBr+H3COCH3OCH3OOCH3CH3OOHH3CCH3OHClCH3CH2ONaCH3CH3OCO2CH2CH3H3CCO2CH2CH3NaOHHClCH3CH3OOHCH3OCH3ICH3CH2ONaCH3CH3OONaH3CCH3O苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系[芳香环]-O-[空间连接链]H3CH3CORO异丁酸结构是这类药物产生活性的重要基团，其羧基既可以游离的形式存在，也可以酯的形式存在。349页芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势。芳基的对位往往有氯原子取代，其作用是为了防止和减慢羟基化，而延长作用时间。若以烷基、烷氧基或三氟甲基置换，基本不影响其降血脂活性。在α-C上再引入芳基或芳氧基，能显著降低甘油三酯的水平。以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用。三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂3-Hydroxy-3-methylglutaryCoAReductaseInhibitorHMG-CoAReductaseInhibitor---vastatin---他汀340页OOH3CHCH3H3COHOHCH3O洛伐他汀Lovastatin从红曲霉菌和土曲霉菌中分离得到，1987年美国上市的的第一个HMG-CoA还原酶抑制剂。对原发性高胆固醇血症具有显著疗效。为前药，体内水解为羟基酸衍生物，为HMG-CoA还原酶抑制剂。343页OOH3CHCH3H3COHOHCH3OH3C辛伐他汀SimvastadinOHOH3CHCH3HOCO2HHOHCH3O普伐他汀Pravastadin1988年瑞典上市，疗效增加，作用时间延长。1989年日本上市，作用与洛伐他汀相同，水溶性增大。半合成药物：341页FNCH3CH3OONaHOOH氟伐他汀Fluvastatin除具强效降血脂作用外，还能抗动脉硬化的潜在功能，降低冠心病发病率及死亡率。口服吸收迅速而完全。全合成药物：345页思考题1、抗心律失常药可分为哪几大类？各举一例。2、降血脂药可分为哪几类？举例说明。3、何谓HMG-CoA还原酶抑制剂？其临床主要用途是什么？5、简述他汀类降血脂药物的构效关系。6、试写出吉非贝齐的合成路线。