《医疗器械临床试验质量管理规范》解读

许伟二○一六年十月《医疗器械临床试验质量管理规范》解读12临床试验啊!3（１）对受试者保护不够充分；（２）试验方案不够详细；（３）数据的收集不能保证完整和适宜；（４）病理报告表（CRF）设计不合理；（５）研究记录保留不充分；（６）对研究者没有监查；（７）对数据的可靠性没有核查；（８）数据分析方法选择不当。主要问题临床试验资料问题导致退审原因分析（中心2012）排名主要退审原因退审项目1临床试验方案设计不合理，产品无法得到有效性验证252境外企业无产品进入过市场需提交在中国境内进行临床的临床试验资料或不属同类产品，需按注册管理办法附件12补充相关临床资料163现有临床试验资料无法评估或不支持产品安全、有效性74无法补充或提供产品临床有效性证明资料75未按照局5号令相关程序、要求开展临床试验56产品存在临床使用安全隐患或不适用于临床47重新注册未完成首次注册提出的上市后临床研究38临床试验资料前后内容矛盾、不一致29未经批准在非临床基地进行临床试验的项目210临床试验真实性核查不合格1合计7245试验方案方面问题方案设计不合理有效性、安全性评价的指标设计不合理有效性、安全性评价的指标判定异常不合理未随机入组不遵循试验方案不按照入选标准入组：(年龄、疾病、用药、生化指标，如排除标准中入选未用过全身化疗药，但仍将用过药的患者入组)未完成规定的检查项目(肝肾功能、生化及血常规)6CRF填写不规范不及时填写CRF不填写AE和SAE不填写合并用药、伴发疾病等失访病例未填写原因不按要求修改CRF审核页中，签名者为研究者，而不是PI7试验环节存在的主要问题（某省市）顺序试验环节发现问题比例1试验方案34%2试验记录26.1%3试验用器械管理24.6%4SAE处理12%5合并用药9.7%6资料保存9.7%82006年8月-2007年12月，在国家局层面，对在审的全部第三类医疗器械和注册证在有效期的四类高风险医疗器械产品(心脏起搏器、心脏瓣膜、血管支架和人工关节)的注册申报资料进行了真实性核查。组织核查项目1604个，其中临床试验资料存在严重虚假问题的有202个，占核查总数的12.6%。临床虚假问题9◆药品临床机构分专业认定，不一定适合医疗器械。◆器械的复杂性决定了临床试验机构的多样性。◆药物和器械有时都集中在同一机构，排队等候现象普遍且管理上也存有不便。临床试验机构问题10SFDA公告机构和专业情况机构数：中/民医：61西医：314总计：375专业数：中/民医：546西医：1987总计：2533截止：2012－05目前机构数：470近两年临床机构的认定工作处于停滞状态11◆机构监督检查：资格认定检查与认定后的跟踪检查（系统检查）◆临床试验核查：临床试验注册现场核查（常规项目检查）审评过程中的有因检查（有因检查）涉嫌违规的稽查（有因检查）临床监督检查问题12◆熟知医疗器械临床试验的专业人员缺乏。◆医疗器械临床试验相关专业书籍、论文、技术指导文件、培训教材不多。◆各级各类医疗器械临床试验相关培训不到位。其他问题主要内容13一、临床试验的概念二、临床试验的历史回顾三、临床试验的几项重点要求14◆在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。临床试验15◆在严格的科研条件下设计和实施的科研计划，观察和评价产生的所有效应。临床试验16临床试验(ClinicalInvestigation)是一个不断战胜自我的过程◆从愚昧走向科学◆从无序走向规范◆从商业主导走向法律监管临床试验历史回顾17◆《食品药品和化妆品法》世界第一部法律要求上市前进行科学实验，1938年6月1日罗斯福总统签字生效。“长生不老药”99%水加1%乙醇“疯狂水晶”98%硫酸钠“磺胺醑剂”事件，107人医疗事件史克公司放弃15000个产品中的14940个，只剩60个比较安全有效产品◆《食品药品法修正案》1962年10月10日肯尼迪总统签字生效。◆1962-1965美国启动“国家科学院和国家科研委员会药品疗效研究”行动，注销300多种无效药品，美国的药物研究18“反应停”（沙利度胺Thalidomide)是在1953年由一家德国公司作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年作为镇静催眠剂上市。厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。著名的“反应停事件”19美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力20正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状———海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿受害者的损失，被迫倒闭。2122麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰凯尔西以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。FDA声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。23◆1970年FDA颁布实施全球第一部药物临床试验管理规范：《药物临床试验技术指导手册-完善和良好的对照试验》◆随后韩国1987、日本加拿大北欧1989、澳大利亚1991均制定了各自的GCP◆WHO1993颁布了药物临床试验规范指导原则◆1998年我国卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）◆1999年我国药监局发布《药品临床试验管理规范》GCP的制定24◆1996《医疗器械产品临床使用暂行规定》和《医疗器械产品临床验证暂行规定》国药监械字1996第70号◆2001-2002年《医疗器械临床实验管理办法》（送审稿）◆2004年《医疗器械临床试验规定》5号令◆2016年《医疗器械临床实验质量管理规范》25号令我国医疗器械临床试验管理回顾中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）25中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）26中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）27最短试用期最少病例数量参与试用的产品数量有源植入人体的器械2年10～2010～20无源植入人体的器械2年10～2010～20放射性诊断器械半年1002避孕器械1年10001000放射性治疗器械1年1002其他器械3个月50～1002中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）28中国医疗器械监督管理指南（97年增订版）29产品类型最低验证期限最少病例数量（每个病种、每家医院）最少试用产品数量有源植入物半年3-203-20无源植入物半年5-205-20放射性诊断器械3个月501-2避孕器械1年10001000放射性治疗器械3个月301-2其他器械3个月302中国医疗器械监督管理指南2001（第二册）30中国医疗器械监督管理指南31中国医疗器械监督管理指南32产品类型产品数量周期（月）病例数/每病种试用验证试用验证试用验证植入体内的产品30201263020影像设备226315080避孕器械10001000121210001000放射性治疗器械221235030其他有源器械22335030其他226310050医疗器械监督管理人员手册2002（一）33医疗器械监督管理人员手册（一）34医疗器械监督管理人员手册（一）35医疗器械临床试验分项要素表产品类型产品数量周期（月）病例数/每病种（功能）/（每功能）试用验证试用验证植入体内的产品30101263010介入体内的产品30201263020影像设备116315080避孕器械10005001261000500放射治疗器械111265030物理治疗器械（有源）□1□112650-150*30-100*（无源）—*—*12650-150*30-100*体外循环类器械—*—*633010体外诊断器械2163200100其他—*—*6350-150*30-60*注：本表所列均为在一家临床试验机构中应实现的数字*：申请时依据具体产品情况确定36评价受试产品是否具有预期的安全有效性。医疗器械GCP目标任务科学依据伦理要求依法管理12337组织制定临床试验方案通过伦理委员会审查受试者签署知情同意书临床试验的规范实施医疗器械GCP总体要求◆◆◆◆38真实有效起草方案临床方案征求意见伦理审查申办者职责提供文件试验器械确定方案知情同意试验实施试验报告协助培训进行监察试验文件管理试验器械管理过程规范数据完整真实依从方案进行试验研究者职责科学报主管部门临床试验主要要素及过程391、选择研究者与参试单位2、起草签署临床试验协议、准备申请文件3、起草完善试验方案、伦理审查、报备主管部门3、准备研究者手册、制定标准操作规程、设计病历报告表4、协调试验进度、试验数据的处理和统计5、试验过程的监查和稽查6、协助试验报告的撰写对申办者的要求401、签定临床试验协议、确定研究参与人员、明确分工及责任。2、提供良好的医疗设施、实验设备以及处理紧急情况的一切条件。3、组织试验方案、CRF表、知情同意书、临床试验相关SOP的撰写，邀请统计人员参与试验方案设计。4、负责向伦理委员会提交伦理审查文件，以获得批准。5、负责组织临床试验的培训。6、按照伦理批准的试验方案和相关GCP的原则实施试验7、接受有关方面的监查、稽查、视察。8、负责完成临床试验报告9、负责配合申办者完成上报临床资料的答辩。对研究者的要求41概念：包括文件的设计、制定、审核、批准、分发、执行、归档及文件的变更等一系列过程的管理活动分类：管理性文件、操作性文件、技术性文件、记录性文件和其他文件对试验文件的管理◆◆421、不得销售、不得转交非临床试验参与者。2、专人管理，详细记录数量、装运、递送、接受、分配、剩余试验品处理等信息。3、接受相关人员的检查。对试验用器械的管理临床试验的几项重点关注内容43一、知情同意的特殊情况二、临床试验设计要点和评价三、申办者和监查员职责任务知情同意的特殊情况(ISO14155:2011)弱势群体只有当不能在非弱势群体中进行临床研究时，才应在弱势群体中进行，并应遵循伦理委员会其他适用程序。这些临床研究应针对发生于弱势群体的健康为题专门设计，并提供弱势群体健康受益的可能性。44知情同意的特殊情况（一）需要法定代理人的受试者只有当受试者不能做出参与临床研究的决定时（如，婴儿、儿童和青少年、重病或昏迷、精神病、精神障碍患者），法定代理人才可以给出知情同意。在这些情况下，受试者也应被告知在其理解能力范围内的临床研究。（二）不能阅读或书写的受试者如果受试者或法定代理人不能阅读或书写，知情同意应在受监督的口述过程下获得。整个过程应由独立的目