流化床制粒数值模拟技术研究进展

流化床制粒数值模拟技术研究进展汇报人：房冉时间：2019年08月29日2近年来，美国FDA大力倡导制药工业采用“质量源于设计(qualitybydesign，QbD)”理念或建模与模拟技术来理解生产工艺。数值模拟技术因其经济性、科学性与直观性等优势，成为建模与模拟技术的主要工具之一，广泛应用于口服固体制剂混合、制粒、研磨、辊压、压片和包衣等多个系列单元操作。本文通过系统检索近20年的相关文献，对流化床制粒数值模拟技术的基本研究思路及其常用方法(离散元法、群体平衡模型、计算流体动力学)进行了总结，分别从气固流动、颗粒成形和颗粒干燥三方面综述了流化床制粒数值模拟技术研究进展。此外，提炼出当前研究存在的潜在问题及挑战，并对流化床制粒数值模拟技术的应用前景进行了展望。流化床制粒数值模拟技术研究进展常用方法离散元法群体平衡模型计算流体动力学技术分析气固流动颗粒成形颗粒干燥摘要3相比其他制粒方法而言，流化床制粒涉及复杂的气、液、固三相，且伴随相变过程，其工艺影响因素众多，如设备的几何形状决定了粉末的流动行为，颗粒润湿速率取决于颗粒流动模式，反之，又受设备内固体和液体物料性质及工艺条件的影响。此外，床面压降及粒子间的碰撞和润湿／干燥行为决定了流体与固体颗粒之间的相互作用。因此，对其工艺动力学的理解至关重要，低效的制粒工艺操作将导致高批次废品率或返料比。目前，虽有很多关于工艺变量和物理化学性质对流化床制粒机制影响的实验报道，但仅以实验方法为主导来研究流化床制粒工艺及其复杂机制的工作既艰巨、费时又昂贵。此外，流化床制粒工艺在微观尺度上受控于许多不同机制，关于颗粒表面润湿、碰撞和黏结等工艺过程的基本微观机制的研究有待完善。一些非侵入式测量技术如粒子图像测速或正电子发射粒子追踪等可用于流化床内的粒子轨迹研究，但这些技术仍无法获得气体和颗粒速度、碰撞速度、碰撞频率及颗粒旋转等信息。流化床制粒数值模拟技术研究进展背景010302044OSTW经济性仿真实验可为真实实验研究提供有力支撑，减少实验次数，节省实验原料，提高研究效率，降低成本。直观性通过仿真实验可逼真地展现实验过程，避免真实实验研究抽象的数学模型回归分析，并克服简化计算所带来的实验误差。科学性可通过比对虚拟实验与真实实验的研究结果，深层次探讨实验过程中微观粒子与实验环境之间的力学关系，有助于理论探索研究。近年来，美国FDA大力倡导制药工业采用“质量源于设计(qualitybydesign，QbD)”理念或建模与模拟技术理解生产工艺，并已在全球范围内广泛应用。数值模拟技术(亦称“计算机仿真”)是建模与模拟技术的主要工具之一，它依靠电子计算机，通过数值计算和图像显示等方法对工程、物理乃至自然界各类问题进行研究。流化床制粒数值模拟技术研究进展SWOT分析用于评价处方参数和工艺变量对产品质量的影响，评估工艺敏感性与可操作性，进而有助于质量风险评估、确定关键工艺参数及工艺设计空间，以及用于评估工艺批量和连续生产的相对成本，为不同产品的生产选择最优工艺路线。优势目录CONTENTSPART01流化床制粒数值模拟技术的基本研究思路PART02流化床制粒的数值模拟方法PART03流化床制粒数值模拟技术研究进展PART04当前研究面临的问题与挑战PART05前景展望61流化床制粒数值模拟技术的基本研究思路研究思路1：数学模型，如连续方程、动量方程、湍流方程。2：按流化床设备形状与尺寸确定计算域并定义其进出口、轴线、各边壁及自由面等边界条件。5：显示并输出计算结果。3：空间区域离散化，通过求解有限个离散点上的值的集合代替控制方程。4：建立离散控制方程，确定初始条件与边界条件、设定求解参数、编制程序代码，计算求得近似解。然而，数值模拟技术在理论上还不够完善，需要结合相关的实验研究进行结果比对，并以此为依据对模型进行不断修正、改进与验证，直至模拟结果与真实结果的差异在可接受范围之内。总之，数值模拟是基于反复的理论设想、计算实践与实验研究互相渗透融合的过程。7通常采用弹簧-阻尼器-滑块对粒子-粒子、粒子-壁面碰撞产生的接触力进行建模，并基于物料的物理特性(杨氏模量、泊松比、恢复系数和摩擦系数等)建立颗粒模型，从而详细表示颗粒的分散、分离或堆积等现象。然而，尽管DEM能提供高保真度的颗粒工艺模拟，但随着粒子数量的增多，也相应产生了巨大的计算费用。此外，DEM本身并不能解释流化床制粒工艺所涉及的颗粒聚结或其他速率过程，必要时需与其他数值模拟方法联用。DEM最重要的应用是粒子接触和相互作用模型，即计算在与其他粒子和／或壁面碰撞过程中作用于单个粒子上的力，用这些力来计算加速度，然后整合时间计算每个粒子的速度、转速和位置。DEM分为硬球模型和软球模型。硬球模型假设粒子刚性且发生二元瞬时碰撞，适于较少发生碰撞的稀释流，如粉末输送；软球模型假设粒子重叠且在任意时刻发生多触点非瞬时碰撞，适于流化床制粒。模型分类应用范围颗粒模型不足之处DEM通过建立固体颗粒体系的参数化模型，进行颗粒行为模拟和分析，为解决众多涉及颗粒、结构、流体与电磁及其耦合等综合问题提供了一个平台，已成为过程分析、设计优化和产品研发的一种强有力的工具。离散元法数值模拟方法2流化床制粒的数值模拟方法8因无法单从理论上预测粒子的分离与合并，仍需拟合经验参数。PBM提供的信息不如DEM详细，计算程度也没有DEM复杂，但其与DEM之间的显著差异在于对速率过程的处理。DEM无法独立模拟湿法制粒工艺颗粒大小和性质的变化，而PBM能追踪粒子特性随时间的变化，有助于更深入地理解颗粒成形机制。由于液-固接触、颗粒混合、分离的粉体特性与基本流体动力学参数均为动力学速率常数，PBM无法用于流化床制粒工艺的先验设计与放大。PBM—DEM联用能全面表示从微观至宏观尺度上的流化床制粒工艺，但需通过实验来验证。但PBM和DEM均依赖于未知参数的拟合，因此受限于实验设计空问。PBM通过一系列内坐标和外坐标来定义粒子状态矢量，内坐标包括粒径(长度、体积或质量)和颗粒组成(液体、固体与蒸气含量)，外坐标可以是设备某一区域的轴向和径向位置等。PBM计算要求较高，必须结合质量、动量或能量平衡来求解。PBM描述了随时间推移颗粒分布的变化，且能捕获多维特性，如粒径、含水量、孔隙率和成分组成等分布属性，已有大量尝试将其应用于流化床制粒研究，如预测粒径增长与成核等。研究范围坐标轴不足之处PBM群体平衡模型最初来自对人口的动态平衡的描述，后来用于任何有共同特征的群体对象的描述，如生物种群演化、结晶颗粒生成、沸腾气泡生成、颗粒分散体系等。群体平衡模型数值模拟方法2流化床制粒的数值模拟方法9流化床制粒涉及较高的固体浓度，单靠CFD本身无法提供可靠模型来评估固体颗粒的相互作用动力学，因此CFD常与PBM和／或DEM形成具有互补优势的耦合模型。CFD-DEM可获得详细的粒子信息，包括粒子运动轨迹及作用于单个粒子上的力；CFD-PBM能针对粒子尺寸变化进行建模；CFD-DEM-PBM能捕获各相之间详细的相互作用并量化尺寸变化。CFD通过求解纳维-斯托克斯能量和质量守恒方程来计算流体流场，可计算域内全部流体流动的机械数据，但由于指定区域内离散单元的数量很大，其计算复杂程度较高。CFD是研究多相流制药单元操作的公认工具，在流化床制粒研究中具有十分重要的作用，如确定流体流动产生的曳力，其常用模型包括湍流模型、欧拉-欧拉模型及格子玻尔兹曼模型等。常用模型计算难度耦合模型CFD流体力学和计算机科学相互融合的一门新兴交叉学科，它从计算方法出发，利用计算机快速的计算能力得到流体控制方程的近似解。计算流体动力学数值模拟方法2流化床制粒的数值模拟方法102流化床制粒的数值模拟方法应用软件DEM是英国DEM-solutions公司开发的EDEM以及CD-adapco公司推出的STAR-CCM+，还有一些开源软件Yade、EsyS-Particle和LIGGGHTs等可提供多种默认的颗粒接触模型。我国近年来也自主研发了几款大型通用DEM仿真软件，如StreamDEM和GDEM等，在计算速度上较普通商业软件有一定优势。PBM美国ANSYS公司的Fluent是国际上最流行的商用CFD软件，占60％美国市场份额，PBM作为附加模块嵌在ANSYSFluent软件中。ANSYSFluent提供3种求解PBM的方法，即离散法、标准矩方法和积分矩方法。CFDANSYSFluent是国际最领先的商用CFD软件，其他较好的商用CFD软件还包括英国AEA公司开发的CFX，CHAM公司开发的PHOE-NICS，CD-adapco公司开发的STAR-CD及其新一代软件StarCCM+等，它们能提供离散化空问的自动优化及并行计算方案从而加速计算进程。此外，用于更庞大计算的CFD新模型正在开发中，以增强现有模型的适用范围。112流化床制粒的数值模拟方法SWOT分析用于评价处方参数和工艺变量对产品质量的影响，评估工艺敏感性与可操作性，进而有助于质量风险评估、确定关键工艺参数及工艺设计空间，以及用于评估工艺批量和连续生产的相对成本，为不同产品的生产选择最优工艺路线。优势122流化床制粒的数值模拟方法数值模拟方法用于评价处方参数和工艺变量对产品质量的影响，评估工艺敏感性与可操作性，进而有助于质量风险评估、确定关键工艺参数及工艺设计空间，以及用于评估工艺批量和连续生产的相对成本，为不同产品的生产选择最优工艺路线。优势13流化床制粒按工艺过程可分为气-固流动、颗粒成形和颗粒干燥三部分。目前，其数值模拟研究主要集中于气固流动和颗粒成形。下表对流化床制粒的数值模拟研究进行了总结。通过数值模拟技术，可获得流化床内的颗粒动力学以及颗粒与流体相互作用等信息，有效捕获流化床制粒的详细工艺动态，有助于分别从宏观、细观和微观尺度上加强对流化床制粒机制的物理学理解。3流化床制粒数值模拟技术研究进展3流化床制粒数值模拟技术研究进展3流化床制粒数值模拟技术研究进展16气-固两相流动模拟顶喷床和喷动床由于床顶部气泡破裂从而形成粒子喷发的搅动稠相区，床底以上粒子的运动高度均不超过300mm；而Wurster系统的下游环空区为稠相区，粒子呈低速运动，其床层上的稀相区有较多粒子存在。3流化床制粒数值模拟技术研究进展17颗粒成形模拟颗粒成形涉及3种速率过程：润湿成核、聚集固结和破损磨损。当初级粒子与黏合剂接触形成颗粒核时，颗粒被润湿，随着湿颗粒相互碰撞形成液体桥，小颗粒聚集形成大颗粒；另一方面，由于粒子之间或粒子与壁面之问的相互作用存在剪切力、压缩力和拉伸力，颗粒发生破损磨损。目前，现有研究主要从微观机制、设备几何形状以及基于关键质量属性等方面来模拟颗粒成形。3流化床制粒数值模拟技术研究进展3流化床制粒数值模拟技术研究进展不同尺度鼓泡流化床(实验室规模、公斤级和10公斤级)颗粒干燥100s后固相体积分数、空气和固相温度以及固相含水量的模拟结果，表明CFD模型可作为从实验室规模到大规模流化床颗粒干燥工艺的放大工具。此外，降水率和出口气体温度的模拟结果与实验结果显示了良好的一致性，表明该模型可用于干燥过程的设计与放大。19目前，尽管数值模拟技术在流化床制粒研究中初见成效，但鉴于每种建模技术都有自身的局限性，且需要编制计算程序及提供经验参数，模拟的真实情况很大程度上依赖于模型、经验与技巧，故该技术在流化床制粒各个阶段的实际应用过程中仍然面临许多亟待解决的问题与挑战。气固流动颗粒成形颗粒干燥由于计算资源的限制，至今无法对流化床制粒进行1对1的数值模拟。通常情况下，几乎所有的流化床制粒模拟研究均对设备几何结构或物料性质进行了简化处理，主要根据实际工艺经验来设计。很难建立一种本构模型来描述颗粒流对外加应力和应变的响应。不同原料药具有不同的性质，且涉及多个变量，无法直接确定哪些性质对工艺性能的影响最大。目前，没有任何一种详尽的模型能解决流化床制粒所有相关的微尺度效应，文献多将聚集内核进行简化。颗粒的形状、粒径分布及内聚力有时在固相中出现，在建模过程中无法完全捕获，从而影响结果的最终形式。欧拉-欧拉模型依靠动力学理