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药品不良反应监测的历史发展•药剂科•毕世文•2010.10.28药品定义•----是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人们的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。•药品是一把双刃剑！药品不良反应•我国在《药品不良反应报告及监测管理办法》中将药品不良反应（ADR）定义为：•合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。•消除了报告人的顾虑，排除了ADR引起的责任性或刑事性事件。便于ADR监测工作的开展。药品不良反应监测的背景•对药品不良反应的认识是随着对药品的广泛使用，深入研究而不断逐步加强的。•历史上国内外发生的药害事件的分析。•列举了国外十件比较大的、有影响的由于药品的使用的事件。•我国近几年的药品不良事件。（1）含汞化学药物的危害：（1）含汞化学药物的危害：国外应用汞和汞化合物作为药物已有1000多年的历史。在阿拉伯国家许多人用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风、斑疹伤寒等。哥伦布远航归来后欧洲流行梅毒，水银又成为了治疗梅毒的唯一有效药物。在英联邦，不仅婴儿用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，而且也广泛应用甘汞（氯化亚汞）作为幼儿的轻泻药和驱虫剂。1890年以后有许多人特别是儿童患肢端疼痛病，约20个病人中有1个人死亡。后来经过长期调查才证实汞和汞化合物是引起这些病人患肢端疼痛病的原因。在1939－1948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。（2）非那西丁引起严重的肾脏损害：•在国外，非那西丁曾是一种广泛使用的解热镇痛药。1953年以后欧洲许多国家，特别是瑞士、当时的西德和捷克、纳维亚国家忽然发现肾脏病人大量增加。经过亢进证实这种增加主要是由于服用非那西丁所致。这种病例欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。自从有关国家政府采取紧急措施，限制含非那西丁的药物出售以后，这类肾脏病人的数目就明显下降。但是也有证据表明，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭而死亡。（3）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：•上世纪30年代，欧洲一些国家、美国、巴西等国许多人用二硝基酚作为一种口服药。到1935年春季，这些国家发现白内障病人大量增加，调查证明这种增加是由于广泛应用二硝基酚所致。这些国家服用此药的人数超过100万人，白内障的发生率约为1%。有些人是停药1年以后才发生白内障的。三苯乙醇是美国默利尔公司的一种降胆固醇药物，50年代后期上市后不久，就发现它能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳萎，有的有视力下降、白内障。在美国有几十万人曾服用此药，引起白内障的约有1000人.（4）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎•1954年，法国巴黎附近一个小镇的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110人。（5）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病•氯碘羟喹于1933年上市，原来主要用于治疗阿米巴痢疾，后来发现它能预防旅行者腹泻，很快风行到许多国家。60年代后期，首先在日本发现许多人出现双足麻木，刺痛、寒冷、无力等症状，约半数病人伴有程度不同的瘫痪，约1/4的病人有视力减退。经过长期的流行病学调查，证明这是由于服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病（SMON病）。1970年秋，日本厚生省禁止此药出售，新病例迅速减少。据统计，由于此药造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。（6）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：•1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。到这一年9－10月间，美国南方一些地方开发发现患肾功能衰竭的病大量增加。调查证明这种情况与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。（7）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形•孕激素如黄体酮是治疗习惯性流产等妇科病的常用药物。1950年，美国霍普金斯大学医院的医生们发现有许多女性婴儿出现外生殖男性化的畸形，情况异常。经过调查发现这种情况与孕妇期间曾服用孕激素有关。在美国有约600名女婴出现了这种畸形。化学合成的孕激素在分子结构上与雄性激素相似，经多种动物实验也证明它能引起动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。（8）己烯雌酚与少女阴道癌•己烯雌酚也是一种广泛用于治疗先兆流产的药物。1966－1969年间，美国波士顿市妇科医院的医生们在较短时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，大大超过了自然情况下这各种病在少女人群中的发病率。经过深入的流行病学调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，其相对危险度大于132，说明母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用此药者大132倍以上。（9）沙利度胺与海豹肢畸形•沙利度胺（反应停）于1956年首先在西德上市。因它能用于治疗妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲的17个国家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生婴儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臂部和腿部、手和脚直接连在身体上，有的儿童还有心脏和消化道的畸形，多发性神经炎等。经过长期的流行病学调查研究和动物实验，证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。仅当时的西德就有6000到8000例，日本约1000例。另外，多发性神经炎约1300例。10、氨基比林引起严重的白细胞减少症•氨基比林于1893年合成，1897年首先在欧洲上市。本世纪20年代以后陆续有人发现服用此药的病人发生了口腔发炎、发热、咽喉痛等症状，化验检查时发现末梢血中白细胞，特别是粒细胞减少。经过调查证明氨基比林能引起严重的白细胞减少症，导致种种感染。到1934年仅美国就有1981人死于本病。到1938年，美国把该药从法定药物目录中删去，1940年以后，美国的这种病就明显减少。在丹麦，从30年代起就禁止使用氨基比林，到1951－1957年就没有再发现由于服用本品所致的白细胞减少症。我国近年来发生的药品不良反应•列举了近年来我国发生的比较大的、有影响的由于药品的使用的事件。龙胆泻肝丸事件•27名患者要起诉同仁堂。他们都曾经是清火良药龙胆泻肝丸的长期服用者。但在服用一段时间后，却开始出现夜间尿量比白天多的现象，并有口渴、乏力、贫血、食欲减退、恶心等症状。到医院诊断的结果也惊人地近似：B超时发现双肾缩小，肾穿刺症理诊断为马兜铃酸肾病。后来他们发现，龙胆泻肝丸中的一种重要原料关木通即含有可导致肾病的马兜铃酸。为此，他们决定起诉拥有335年历史的老字号———同仁堂。从龙胆泻肝丸我们可以看出这些问题：药品不良反应监测缺失、毒性药物召回制度失范、药品说明监管不力。药物性耳聋•我国有1770万听力残疾人，其中7岁以下是儿童达8万，老年性耳聋有949万人，由于用药不当占20%，并以每年2—4万人的速度递增，原来的氨基苷类抗生素—链霉素等，现在导致耳聋的药物有百余种，这一引起全社会的重视了。刚刚近几年发生的•卫生部通知停用药品欣弗事件•2003年9月1日，国家食品药品监管局公布了鱼腥草注射液的严重不良反应情况，“截至2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。”刚刚近几年发生的•“鱼腥草”叫停的台前幕后致死病例频发，表明中国对中药标准化研究还很薄弱。6月1日，国家药监局正式发布通告，暂停使用和审批7类与此相关的注射液（剂），分别是鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液，后三种均为含鱼腥草的复方注射注剂。据监测，这些药剂多引起过敏性休克、呼吸困难等严重不良反应，甚至死亡。•三岁女孩的速死----2006年5月26日，武汉市民叶桂云三岁的女儿曾静贤患了感冒，怕耽搁“六一儿童节”的跳舞演出，第二天早上叶桂云和孩子奶奶便带着孩子来到家附近的武汉市汽配厂职工医院。医院值班医生给小静贤开了鱼腥草注射液。平南制药“糖脂宁胶囊”事件•2010年1月17日、19日，新疆喀什地区莎车县分别有两名糖尿病患者在服用标示为平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊”（批号为081101）后，出现疑似低血糖并发症，相继死亡。后经检验，该药品中非法添加了化学物质格列本脲，超过正常剂量六倍，致人死亡的药品为假冒产品。“糖脂宁胶囊”利用正规渠道制假售假、在中成药中非法添加化学成分、大肆进行虚假宣传、利用义诊和免费赠药等形式推销、跨省区作案、向偏远地区进行销售，这种行为令人发指。历史事件的启示•提高临床前研究水平，完善相关资料•加强药品上市前的严格检查•加强药品上市后的再评价•药害事件的严重性和普遍性，引起了医药工作者的密切关注，世界各药品监督管理部门日益意识到，加强上市后药品安全监管的必要性和迫切性国外药品不良反应监测情况•美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、日本1965年、法国1973年建立了ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。药物上市后监测(PMS)的必要性•动物实验的局限性、临床试验的局限性•上市前临床试验的局限性•观察对象样本量有限•观察时间短•病种单一•多数情况下排除老人、孕妇和儿童•审批时依据理论的发展•需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价上市前临床试验的局限性我们看到的只是冰山一角露出的冰•大部分药理作用•A型不良反应，部分B型ADR•个体药代动力学指标•单纯适应症的药效水下的冰•人群使用•人群疗效•生命质量•并症,并发症•药物经济学•新适应症新ADR•并用药•长期使用的效果及ADR.•住院病人ADR发生率10～20%，其中5%发生严重ADR。老年人的发生率为22%～50.6%。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%～25%。•根据相关资料推测，我国每年约有500~1000万病人因发生ADR而住院，而死于ADR的就有20万人。•美国药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。ADR致死人数在2001年我国军队人员住院死亡谱中位列第二.(恶性肿瘤:1025人,ADR:958人,心血管病:312人,脑血管病:240人,支气管炎:139人.)药品不良反应检测的必要性•每种药品批准生产上市，并不意味着对其评价的结束，而只是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的资格。•一个药品只要是在生产、使用中，就要对其不断地进行再评价。ADR监测使得药品上市后安全性评价工作的时限大大缩短。我国ADR监测的发展历史•我国不良反应监测工作始于80年代。1983年卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改为《药品不良反应监察报告制度》1984年,《中华人民共和国药品管理法》上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点。我国ADR监测的发展历史•1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立•1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织•1999年11月，法规依据的颁布——《药品不良反应监测管理办法（试行》我国ADR监测的发展历史•1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心•2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立•2001年12月1日开始实施新修订的《药品管理法》第71条明确提出国家实行药品不良反应报告制度我国ADR监测的发展历史•2003年8月18日，《药品不良反应信息通报》正式面向社会公开发布•2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通•2004年3月4日，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式颁布实施。药品不良反应监测的意义•防止严重药害事件的发生、蔓延和重演•弥补药品上市前研究的不足，为上