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主要内容基本概念药物靶点基因药物重组药物生化药物生物产业一、生物技术药物的基本概念生物技术药物天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性物质基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、可溶性受体等基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等合成或半合成生化药物传统生物制药传统的生物制药主要是指利用动物、植物、微生物等生物材料加工制成的含有某些或一组天然活性成分的复合制剂，或利用生物化学和免疫学原理，应用近代分离、纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异性单一活性成分。但由于生物材料的来源、成本以及免疫原性等问题使生物药物和疫苗的制备和应用受到了限制。现代生物制药现代生物制药是指运用现代生物技术，从动物（包括人体）、植物和微生物中获得有实际应用价值的基因（如药源基因），或通过基因操作技术，得到具有更高药理活性的天然结构类似物或全新结构的基因，然后再将上述基因在体外培养的动物、植物和微生物细胞中，或直接在动物、植物体内进行大量表达而制备得到的生物活性更高、免疫原性降低、毒副作用更低的重组蛋白、疫苗、抗体和导向药物现代药物发现模式的革命传统药物发现模式和新药研究开发策略的基本特征是以天然产物的筛选为出发点，而现代药物发现模式和新药研究开发策略的主要特征是在阐明疾病发生机理和获得干预靶点的基础上再进行合理药物设计（rationaldrugdesign）传统的药物发现模式是从药源材料（动物、植物、微生物）中分离单一成分或组分，运用细胞和动物模型进行定向药理筛选或随机筛选，发现有活性的先导化合物，继而进行优化研究，再通过进一步药理筛选，确定候选药物，进行临床前试验和评估；目标候选药物还需通过各期临床研究，方可形成药物产品。天然产物或现有化合物药理学筛选先导化合物优化的先导化合物进一步药理学筛选候选药物临床前和临床研究药物随机定向传统的药物发现模式现代药物的发现模式已发展到以疾病的发生、发展机理，药物的作用机理以及以药物靶点结构为基础的新药研究和开发的阶段。现代分子生物学理论和技术促进了药物新靶点的发现、药物作用新机理的阐明和新药的大规模筛选，将极大地提高和加快创新药物的研究水平和研发速度。现代药物发现模式候选药物临床前和临床研究药物组合化学形成的化合物库根据药物靶点的结构、性质根据活性配基的结构药理学筛选随机群集合理药物设计生物活性分子模型活性分子先导化合物的衍生物优化天然产物和合成的化合物库生物信息学序列拼接同源性比对结构预测功能预测基因组学基因序列基因功能基因变异SNP蛋白质组学蛋白质表达蛋白质结构蛋白质功能蛋白质变异生物芯片组织分布表达分析干扰研究代谢组学代谢途径调节网络信号通路药物靶点未来药物发现模式创新药物创新药物是指在临床治疗中此前尚未应用的药物，可以是新品种、新剂型、新用途、新作用机制等。1.改变药物应用形式的创新药物包括改变剂型、改变适应证、多种已知药物的复方制剂等。2.部分创新药物这类药物通常是在已知作用机制、已知化学结构、已知药理作用以及已知临床疗效等信息的基础上研制的具有显著特点的新型药物。在药理作用方面具有突出的优势，或药效优于已有药物，或不良反应小于已有药物，或代谢特点更利于临床应用；药物本身具有一定的新颖性，包括药效分子的部分结构或药物组方有别于已知药物，或不在已知药物专利保护范围内，能够获得知识产权保护等。3.完全创新药物所谓完全创新药物，是指在临床上至今尚没有应用的新药品种，其主要的药效分子的结构，或作用靶点，或作用机理等是全新的。完全创新药物有以下几种类型。独特的作用机理这类药物发挥药理作用的机理是全新的，不同于已知药物。随着生命科学的发展和对人体生理、病理过程认识的不断深入，特别是分子生物学技术的快速发展和应用，在阐明全新作用机制的基础上，发现调节这些过程或变化的药物已经成为可能。完全创新药物新的作用靶点根据新的作用靶点发现创新药物，实际上也是发现具有新作用机制的药物。人类基因组计划的完成和功能基因组学研究的进行，为寻找新的药物作用靶点提供了前所未有的有利条件。当今，寻找新的药物作用靶点已成为药物研究的重要内容。完全创新药物新化合物：与已知药物比较具有全新的化学结构，属于创新药物新品种。其他：除上述几种类型的全新药物外，还包括其他一些类型，如代谢方式不同而作用机制相同的药物。完全创新药物二、药物作用靶点寻找有效可行的干预靶点选择适当的模型筛选研究和开发创新药物的基础是指具有重要生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。药物作用的靶点包括蛋白质（受体、酶、离子通道、抗原，等）、核酸、糖类及脂质等，以及由蛋白质与核酸、糖和脂等组成的复合物如核蛋白、糖蛋白、脂蛋白。目前所发现的药物靶点约500个左右，主要针对蛋白质分子，如膜受体、酶、离子通道，其他的包括激素、核酸、核受体等药物作用靶点（target）HupA治疗AD的作用靶点目前作为药物治疗靶点的种类及所占的比例酶28%激素11%核酸2%受体45%未知7%离子通道2%核受体2%一种疾病可有多个药物作用的靶点生长因子受体（阻断细胞对生长信号的反应）癌基因和抑癌基因（增强抑癌基因转录和封闭癌基因开放）耐药基因及其产物（提高肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感性）血管形成关键分子和途径（抗新生血管形成）肿瘤转移关键分子和途径（抑制肿瘤转移）以抗肿瘤药物为例激活抑癌基因和抑制癌基因封闭生长因子受体抑制耐药基因及其产物抗新生血管形成抗新生血管形成抗肿瘤转移激活抑癌基因和抑制癌基因封闭生长因子受体抑制耐药基因及其产物一个疾病可有多个靶点某一靶点也可以是多种疾病共同的治疗靶点环氧化酶-2是花生四烯酸转化成前列腺素途径中的一个关键酶，与炎症、肿瘤、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等密切相关，从而成为药物作用的新靶点某一靶点可以是多种疾病共同的治疗靶点花生四烯酸环氧化酶-2前列腺素炎症肿瘤阿尔茨海默病动脉粥样硬化Target分子对接技术用于新靶点的发现“一药物、一靶点、一疾病”的药物研发理念OneDrugforOneTargetforOneDisease组学研究开启了药物研究的全新时代■形成了从基因功能到药物的新药研究模式，取得了举世瞩目的科研成果，对创新药物的研究与开发产生了不可估量的深远影响药物靶点——疾病网络通路问题1问题2问题3类药特性差毒副作用大药效特性不好存在的问题近年呈指数增长的研发(R&D)费用与新药上市的新化学实体(NCE)的产出极不相配，特别是临床磨损率（clinicalattritionrate，即进入到II期或III期临床试验而遭遇失败的药物比例）逐年增高，使分子靶向抗肿瘤新药研究面临着前所未有的挑战。疾病信号通路网络的复杂性每条信号通路包含多个程序事件信号通路中绝非以简约的单一流程形式存在，而是以级联放大的非线性模式共存信号通路之间并不是平行存在，而是又互为交叉、互为代偿信号通路之内和之间存在多个反馈回路因此，通过靶向单通路、单靶点的设计理念难以达到干预肿瘤复杂信号网络的目的“一药多靶”具有相当的普遍现象分子量在300道尔顿的药物平均可与10种以上的蛋白结合临床有效的药物是通过调节多个靶点蛋白发挥其药效特性而多种疾病能够共享同一靶点也正在被人们逐步接受超过40%的靶点出现在多种疾病中NP3NP1NP4NP2EP2EP4EP3EP1NEP2NEP3NEP1NEP4复杂的药-靶作用模式——药物靶点通常位于网络中黄金分割区的节点位置：介于必需的网络枢纽和冗余的周边蛋白之间。必需蛋白节点蛋白非必需蛋白药物与靶点之间绝非简单归属为“一一对应”的作用流程更应理解为“一对多、多对一”的复杂的非线性调控模式靶点驱动的研究模式信号网络通路驱动的研究方略研究理念节点蛋白的同步化研究国际公认靶点的组合模式重点聚焦基于“信号通路驱动”的研究策略深入挖掘基于“信号通路节点蛋白驱动”的研究内涵强化基于“特定亚细胞组分信号通路节点蛋白”的研究理念先导化合物多维构效关系基于网络拓扑学的节点蛋白的预测通过网络拓扑学分析，研究分析疾病信号网络各节点蛋白间的相互作用，进而梳理海量数据信息、归纳靶点相互作用的频率，绘制生物网络中的位置，预测可能产生治疗效果的关键节点蛋白或组合节点蛋白研究内容1基于2D-PAGE和质谱差异蛋白表达谱基于亲和层析与质谱联用亲合力差异谱基于SAGE的转录差异表达谱构建基于cDNA的药物作用基因差异表达谱Affinitome以药物暴露浓度为经线以药物作用时程为纬线化合物活性与非活性形式筛选发现干扰这些节点蛋白或节点蛋白组合且能产生多向药理学效应的候选化合物研究内容2多维构效关系的研究效应选择性和靶向广谱性靶点效应、靶外效应On-target/off-target构效关系-1构效关系-2构效关系-3研究内容3我们如何做？更加正确！更加策略！节点蛋白：存量盘活的概念梳理优化具有深厚研究背景的国际公认的抗肿瘤药物靶点的组合模式多维构效关系三、基因药物（genemedicines）基因变异导致的疾病内源基因变异外源基因入侵生殖细胞体细胞遗传性疾病肿瘤、心血管疾病基因药物基因药物是指将具有治疗意义的DNA重组入真核表达载体，直接转移至人体细胞，在体内表达出具有治疗作用的多肽和蛋白质；或应用直接作用于细胞内DNA或RNA、抑制基因复制和表达的核酸片段或其人工合成的类似物，以及对RNA具有特异切割作用的核酶等基因药物的作用机理导入完整的外源性功能（治疗）基因，达到基因补充或替代的目的应用与靶DNA或RNA互补的外源性核酸片段或其人工合成产品，干扰基因的复制和表达基因治疗与DNA药物从分子生物学角度来看，基因治疗（genetherapy）就是应用DNA药物进行治疗的方法；可以理解为用正常功能的基因置换或增补缺陷基因的方法。DNA药物的概念用正常或野生型(wildtype)基因校正或置换致病基因的一种治疗方法。目的基因（DNA药物）被导入到靶细胞（targetcells）内，或与宿主细胞（hostcell）染色体整合成为宿主遗传物质的一部分，或不与染色体整合而位于染色体外，但都能在细胞中得到表达，起到治疗疾病的作用DNA药物的特点DNA药物与应用的传统重组药物不同，它不需要在体外合成和表达蛋白质，亦不需要在体外进行分离和纯化，而是将治疗基因植入体内，让细胞自己合成和分泌药用蛋白质，从而达到防治疾病的目的。导入的基因可以接受细胞内各种转录因子和内外环境的调控，它不断生产、不断释放。不断利用，因此，一次植入基因可以长期有效，勿需每天给药。DNA药物的策略基因置换（genereplacement）基因修复（genecorrection）基因修饰（geneaugmentation）基因失活（geneinactivation）免疫调节（immuneadjustment）其它：如增加肿瘤细胞对放疗或化疗的敏感性，耐药基因治疗等GenecorrectionDNA药物细胞因子基因生长因子基因活性多肽基因受体基因酶基因细胞因子/生长因子基因药物VEGF、bFGF和angiopoietin-1基因治疗梗塞性血管病（外周梗塞性血管病、冠状动脉梗塞、心肌梗塞和再狭窄）IFN-、-、-，IL-2、-12、-18，TNF，GM-CSF等DNA药物用于恶性肿瘤的治疗EPO和TPO基因药物可有效地升高体内相应蛋白的水平胰岛素基因治疗糖尿病IL-4、TGF-基因治疗关节炎IL-10基因治疗牛皮癣angiostatin和endostatin基因用于抗血管形成和抗实体瘤细胞因子/生长因子受体基因药物细胞因子/生长因子受体是疾病治疗的重要靶点。研究中的治疗方案有：TNF-和IL-1可溶性受体基因治疗类风湿性关节炎和牛皮癣，IFN-可溶性受体基因治疗实验性糖尿病，血管紧张素Ⅱ可溶性受体基因治疗高血压等酶基因药物酶本身是一类重要的治疗用药物。激肽释放酶（ka