用于血友病治疗的血液制品的安全性

血友病治疗相关的输血及血液制品介绍张心声山东省血液中心内容提要血液制品的安全性2相关凝血因子制品及用量31参与凝血的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、ⅨⅢ（组织因子）、Ⅳ（Ca2+)、ⅤⅠ(纤维蛋白原)Ⅱ(凝血酶原）Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、XⅢ、vWF血友病血友病A缺乏FⅧ约占85%血友病B缺乏FⅨ约占15%血友病的治疗目前常用的治疗方法为替代治疗。所谓替代治疗，就是补充血友病患者所缺乏相应的凝血因子。当前国际上血友病治疗手段由血浆中提取采用基因重组技术制备错误的理解存在病原传播风险不存在病原传播风险正确的观点中国现有的血友病治疗手段2007年血浆冷沉淀pd凝血因子重组凝血因子HIV,HBV,HCVPVB19，HAVCJD,vCJD2008年山东省因子供应量年份拜科奇绿十字华兰冷沉淀总计人均量2008204,000IU60,000IU48,000IU2,464,920IU2,776,920IU0.0302009550,000IU140,000IU156,000IU5,390,320IU6,236,320IU相当200单位31,181瓶0.0662009年山东省人口9千4百万血友病治疗凝血因子制品①因子Ⅷ浓缩剂（AHG）②因子IX浓缩剂③重组因子Ⅷ（rFⅧ）④凝血酶原复合物（PCC）⑤活化的凝血酶原复合物（APCC)⑥重组活化因子Ⅶ(rFⅦa)⑦冷沉淀（Cryoprecipitate）⑧新鲜冰冻血浆（FFP）⑨动物的FⅧ制剂①、因子Ⅷ浓缩剂（AHG）由新鲜血浆分离纯化而得，含FⅧ约15-40u/ml。国内已经能够制备中纯度产品，但目前紧缺适用范围：–血友病A的各种出血、各种手术、预防出血–伴有抑制物产生血友病A–获得性血友病A–血管性血友病（VWD）–其他缺乏FVIII疾病：DIC②、因子IX浓缩剂由新鲜血浆分离纯化而得，含因子IX，国内尚无该制品。应用范围：–血友病B–产生抑制物的血友病B–血友病B手术–DIC–肝病/肝移植③、重组人凝血因子Ⅷ由基因重组工程技术所得rFⅧ活性4000u/mg蛋白应用范围：同凝血因子Ⅷ浓缩剂国内已有进口产品，价格昂贵分离FⅧ的基因将DNA插入质粒载体内BHK细胞的转染FⅧ合成纯化配制和冻干③、重组人凝血因子生产过程重组人凝血因子Ⅸ由基因重组工程技术所得应用范围：同凝血因子Ⅸ浓缩剂国内没有进口产品，价格昂贵④、凝血酶原复合物（PCC）由新鲜血浆分离纯化而得内含：FII、FVII、FIX、FX四个因子使用时有导致血栓的危险性，尤其在与抗纤溶药合用时国内已能制备，但目前紧缺应用范围：–因子FII、FVII、FIX、FX单一或联合缺乏–血友病B–严重肝病/肝移植–VK缺乏症：华法林过量、阻塞性黄疸、新生儿出血、消化不良/肠道灭菌综合征–DIC–因子Ⅷ抑制物产生的血友病A，但效果有限④、凝血酶原复合物（PCC）血浆来源,国内尚无该产品应用范围：用于产生抑制物的血友病A出血的治疗，有效率达40%-60%。如使用3-4次后无效，则不应再用。副作用：血栓发生率为1%-2%，反复大量使用时，在肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生。国内没有进口产品，价格昂贵⑤、活化的凝血酶原复合物(APCC)⑥、重组活化凝血因子Ⅶ(rFⅦa)基因重组工程技术制备而得国内已有进口制品，但价格昂贵有血栓发生的可能应用范围：1.有抑制物血友病A/B的出血2.外科手术难以控制的出血3.脑出血、蛛网膜下腔出血4.创伤出血5.上消化道出血6.血小板重度减少或功能异常出血7.产科大出血8.抗凝药和溶栓药过量出血⑥、重组活化因子Ⅶ制品(rFⅦa)⑦、冷沉淀（Cryoprecipitate）是新鲜冰冻血浆在2-4ﾟC下解冻后的白色絮状沉淀物，内含FⅧ、vWF、Fg、FXⅢ和FN等血浆因子因未经病毒灭活处理，故有输血传染病的风险。应用范围：–血友病A在无因子Ⅷ浓缩剂时使用–VWD：首选制品–Fg缺乏：含150-200mg/袋冷沉淀（80u）–FXⅢ缺乏：首选制品–FN缺乏⑧、新鲜冰冻血浆（FFP）除血小板外含有所有凝血因子，但部分有衰减国内部分血液中心进行亚甲蓝血浆病毒灭活目前国内紧缺应用范围：1.单个凝血因子缺乏出血6.治疗性血浆置换2.肝病凝血障碍出血7.口服抗凝药和溶栓药过量出血3.大量输血所致凝血障碍出血8.大面积烧伤4.抗凝血酶缺乏症9.DIC5.TTP/HUS10.需要补充胶体血容量⑨、动物的FⅧ制剂猪FⅧ浓缩物（Hyate-C,pFⅧ），猪与人FⅧ结构有高度同源性，可在人体内起止血作用。且不易与人FⅧ抗体发生交叉反应。国外作为获得性FⅧ抗体治疗的首选，适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。国内尚无供应副作用：轻度发热，皮疹，血小板减少。约30%产生抗猪FⅧ抗体重组动物凝血酶重组动物凝血因子Ⅷ长效重组人凝血因子Ⅷ口服重组人凝血因子Ⅷ凝血因子生物仿制药物目前国外正在研究开发的凝血因子凝血因子的使用因子Ⅷ浓缩剂（AHG）——血友病A首选制品剂量公式方法输注1u/kg可提高血浆FⅧ水平达2%患者体重（kg）×欲达FⅧ水平×0.5例如:50kg×40(欲达FⅧ水平,%)×0.5=1000u每8-12h一次;或连续静脉输注因子IX浓缩剂——血友病B首选制品剂量静注1u/kg可提高FIX水平达1%公式患者体重（kg）×欲达FIX水平例如：50kg×40(欲达FIX水平，%)=2000u方法每18-24h一次或连续静脉输注凝血酶原复合物（PCC）——血友病B次选制品国内目前为首选制品内含FII、FⅦ、FIX、FX、四个凝血因子剂量方法同因子IX浓缩剂副作用有导致血栓形成的危险性，尤其在与抗纤溶剂合用时，血尿的患者注意FFP——血友病A/B次选制品剂量一般为15-20ml/kg，且难使FⅧ/FIX水平达25%1ml=1uFⅧ/FIX公式例如：50kg患者，用量为：50×（15-20）=750-1000ml注意负荷过重！重组活化因子Ⅶ制品（rFⅦa）作用主要用于血友病A/B重度出血或伴有抑制物的患者用量80~90ug/kg•次，每2~3h一次，连用2~3次副作用偶有报道，可致血栓形成输注制品常见的并发症–过敏反应：严重者需紧急处理；–多次输注FⅧ/FⅨ制品，可产生FⅧ/FⅨ抑制物；–凝血因子制品，特别是PCC在合用抗纤溶药时可增加血栓形成的发生率；–输注大剂量新鲜冷冻血浆，可增加心脏负荷，导致心力衰竭；–输注大剂量凝血因子制品会导致凝血失衡，发生输血凝血病血液制品的安全性对安全的需求促使血友病治疗手段不断进步年份产品安全措施不良反应1840全血1911血浆1959~1963冷沉淀肝炎1966八因子浓缩剂肝炎1970s中、高纯AHFHBV、NANBH、CMV1980~1985中、高纯AHF50%~80%HIV(+)1982~1983中、高纯AHF加热历史沿革年份产品安全措施不良反应1985中、高纯AHFHIV/HBV检测+加热HIV（-）1987中、高纯AHFSD1990高纯AHFHCV检测1995高纯AHFSDHAV（+）1993-1995高纯AHFSD+HeatHIV/HBV/HCV/HAV(-)1993~1994rAHF抗体升高ALB稳定剂1999rAHFSucrose稳定剂历史沿革病原体名称简称引起的输血相关疾病或感染乙型肝炎病毒HBV乙型肝炎，HBV感染丙型肝炎病毒HCV丙型肝炎，HCV感染丁型肝炎病毒HDV丁型肝炎，HDV感染巨细胞病毒CMV巨细胞病毒感染（CMV感染）Epstein-barr病毒EBV传染性单核细胞增多症，EBV感染人类微小病毒B19HPVB19再障贫血危象，传染性红斑，胎儿肝病人类免疫缺陷病毒Ⅰ型和Ⅱ型HIV-1，2艾滋病，HIV感染人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型和Ⅱ型HTLV-Ⅰ/Ⅱ成人T细胞白血病（ATL）热带痉挛性下肢瘫（TSP）HTLV-1相关脊髓病（HAM）梅毒螺旋体TP梅毒疟原虫疟疾弓形体弓形体病，弓形体感染输血传播疾病与病原体每一次病毒的爆发事件总在人们的意料之外1-71.AVERT.ThehistoryofAIDS1981-1986.:thesmallestofthemall.—thefinalstage.Chronologyofevents.—lessonsforpublichealthpreparedness.:timelineofanoutbreak.—factsheet.://艾滋病毒细小病毒B19新型克雅病毒西尼罗河病毒SARS病毒禽流感病毒甲型H1N1流感病毒?血液实验室检测始终面临的挑战不断出现的新的可经输血传播的病原体：HEV、HPV、HHV、疯牛病病原、新尼罗河病毒、SARS-CoV、禽流感病毒、甲型H1N1流感等检测方法的局限性：测定下限、测定方法简便和测定效能的矛盾、病毒的变异、包被抗原的组成和用量等“窗口期”：–HBV~56天–HCV~82天–HIV~22天为减少“窗口期”风险发展了核酸血液筛查（NAT/PCR）1982年报道首例输血相关艾滋病1983年开始质疑艾滋病患者，暂缓献血1984年确定艾滋病病原体1985年第一个人类免疫缺陷病毒（HIV）筛查测试1989年开始进行人类淋巴病毒（HTLV-1）筛查1990年第一个丙型肝炎病毒（HCV）特异测试推出1991年推行乙肝核心抗体（AntiHBc）测试1992年开始HIV-1,2抗体检测，第二代HCV测试推出1994年第三代HCV测试推出1995年疯牛病患者暂缓献血1996年FDA批准HIVp24抗原测试1998年HTLV-2抗体测试推出2000年HCV、HIV核酸筛查进入FDA新药临床评估阶2002年FDA批准HCV、HIV核酸检测用于血液筛查随着核酸血液筛查（NAT/PCR）的开展“窗口期”缩短–HBV56天至33天–HCV82天至12天–HIV22天至11天血液检测不能完全避免病毒危害1.病毒标志物在方法学上的局限性2.检测病毒种类的局限性3.新病毒不断被发现4.检测试剂的合格率也是影响检测结果的重要因素因此，病毒危害时刻存在！血浆浓缩制剂，第一个抗血友病因子面市:Hemofil®70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;2