血友病抑制物的产生与防治策

CH-MA-20120322-001CH-MA-20120322-001血友病抑制物的产生与防治策略杨仁池中国医学科学院血液病医院国家血友病病例信息管理中心CH-MA-20120322-001目录抑制物的产生及危害1抑制物的检测与应对2CH-MA-20120322-001何为抑制物？血友病中“抑制物”是指中和抑制凝血因子的抗体，又称“凝血因子抗体”，造成凝血因子治疗无效。whatareinhibitors？WorldFederationofHemophilia，2009CH-MA-20120322-001抑制物的影响出血发作更难控制1-3风险增加2•出血发作无法控制的风险增加•残疾的风险增加(例如：关节病变)生活质量下降(QOL)4ForInternaluseonly!1.IngerslevJetal.Haemostasis.1996;26(suppl1):118-123.2.BrackmannHHetal.VoxSang.2000;78(suppl2):187-190.3.LusherJM.SeminThrombHemost.2000;26:179-188.4.ColowickABetal.Blood.2000;96:1698-1702.CH-MA-20120322-001遗传因素非遗传性因素•基因因素•家族史、种族因素•暴露日（exposuredays，EDs）•输注剂量•药物因素•治疗策略选择1.OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22．2.GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30．3.2013WFH血友病管理指南抑制物产生的危险因素CH-MA-20120322-001遗传因素基因因素：•基因因素在抑制物形成中起着决定性的作用−大片段缺失其发生抑制物危险性最高可达88%−内含子22倒位抑制物的发生率约为20％-40％−无意义突变，小缺失/插入突变等家族史、种族因素：•HA同胞兄弟抑制物发生率为78％，明显高于无关家系患者•黑人抑制物的发生率约为白人的2倍OldenburgJ,etal.Haemophilia,2006,12(Suppl6):15-22GoodeveAC,etal.SeminThrombHemost.2003,29:23-30CH-MA-20120322-001非遗传因素——暴露日1-20ED患者百分比21-50ED51-150ED50%ED-暴露日（接受凝血因子治疗的天数之和）150ED45%4%0.3-3%•50%患者抑制物发生在1-20暴露日•45%患者抑制物发生在21-50暴露日EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006.ReportonexpertmeetingonFVIIIproductsandinhibitordevelopment.Feb28-Mar2,2006CH-MA-20120322-001非遗传因素——输注剂量手术危重出血一次性大量输注凝血因子浓缩物在发达国家中型/轻型血友病A患者，年龄中位数为30岁，常见于手术时，FVIII强烈暴露情况下易发生抑制物产生风险。EckhardtCL,MenkeLA,VanOmmenCH,etal.Intensiveperi-operativeuseoffactorVIIIandtheArg593-Cysmutationareriskfactorsforinhibitordevelopmentinmild/moderatehemophiliaA.JThrombHaemost2009;7:930-37.CH-MA-20120322-001非遗传因素——药物因素SamanthaC.Gouwetal.NEnglJMed2013;368:231-9.一项回顾性研究分析了574例2-12岁的重度甲型血友病初治患者应用与转换不同凝血因子产品的抑制物发生率第二代重组凝血因子产品的抑制物发生风险可能更高ADVATE调整后风险值（95％CL）CH-MA-20120322-001非遗传因素——治疗策略选择按需治疗预防治疗累积抑制物发生率累积暴露日按需治疗：CrudeHR:0.68(95%CI0.47-0.99)预防治疗：CrudeHR:0.58(95%CI0.36-0.92)预防治疗比按需治疗抑制物产生风险低42％GouwSC,etal.Blood2013,121:4046-55一项对606例，于2000年-2010年出生，初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为75EDs，基线基线FVIII水平＜0.01IU/mL，结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。按需治疗预防治疗CH-MA-20120322-001目录1221抑制物的产生及危害抑制物的检测与应对CH-MA-20120322-001•出血更频繁，更严重•常用剂量的凝血因子的疗效变差抑制物产生有哪些征兆？CH-MA-20120322-001抑制物分类抑制物按照Bethesda单位(BU)进行测量，产生抑制物的患者按照其敏感程度分为高滴度和低滴度•低滴度:≤5BU(无免疫应答)•高滴度:5BU(有免疫应答)抑制物又可分为一过性的(自然消失)和持续存在的中华医学会血液分会血栓与止血学组,中华血液学杂志.2013,34(5):980-981CH-MA-20120322-001如何确诊？定性检测：•APTT纠正试验APTT延长定量检测：•高滴度抑制物(5BU)•低滴度抑制物(≤5BU)CH-MA-20120322-001抑制物应对策略高滴度低滴度停止应用凝血因子Ⅷ旁路制剂(APCC,rFVII)加大FⅧ制剂剂量高滴度免疫诱导耐受ITI中华医学会血液分会血栓与止血学组,中华血液学杂志.2013,34(5):980-981AstermarkJ.SeminThrombHemost.2003;29:77-85治疗策略急性期治疗长期策略止血去除抗体CH-MA-20120322-001旁路制剂AstermarkJ,DonfieldSM,DiMicheleDMetal.Arandomizedcomparisonofbypassingagentsinhemophiliacomplicatedbyaninhibitor:theFEIBANovosevenComparative(FENOC)Study.Blood2007;109:546–51.Forinternaluseonly!制剂凝血酶原复合物（APCC）输注频率高(通常每8-12小时一次)，但连续输注次数应不多于5次。频繁输注(通常每2-3小时一次)重组凝血因子VIIa（rFVIIa）CH-MA-20120322-001ITI治疗ForInternaluseonly!C.E.Ettingshausen.Whyimmunetoleranceinductionisimportant?21stAnnualEHCConference,Dublin,September12th,2008BerntorpE,ShapiroA,AstermarkJetal.InhibitortreatmentinhaemophiliasAandB:summarystatementforthe2006internationalconsensusconference.Haemophilia2006;12(Suppl.6):1–7.高剂量方案VanCreveldprotocol低剂量方案•25IUFVIII/kg隔日一次或每周三次*-*滴度开始下降后开始减少的FVIII剂量-剂量每次减少30％，最终减至10-15IU／kg，每周3次MalmöProtocolITI是免疫系统的脱敏技术，目的是清除同种抗体抑制物•低反应:50-100IUFVIII/kg一天两次•高反应:100-150IUFVIII/kg每12小时两次;根据出血的严重度同时应用FEIBA®,50IU/kg每天两次•该方案一直使用到抗体滴度低于1BU/ml0•初始抗体滴度高的患者，采用该方案时建议使用免疫吸附方法使抗体滴度低于10BU／ml后开始ITI治疗•口服泼尼松50~150mg和环磷酰胺12~15mg/kg/d，共2d，以后2~3mg/kg/d，共8～10d•同时也可加用静脉丙种球蛋白0.4g/kg/d，共5d•给予大剂量输注FⅧ，2～3周维持体内FⅧ浓度40％-100％，然后每周2～3次预防性输注FⅧ治疗BonnprotocolCH-MA-20120322-001•预防治疗•产品的选择如何降低抑制物的发生风险？CH-MA-20120322-001•预防治疗•产品的选择如何降低抑制物的发生风险？CH-MA-20120322-001预防治疗可能比按需治疗的抑制物发生风险低按需治疗预防治疗累积暴露日累积抑制物发生率GouwSC,etal.Blood2007,109:4648-4654按需治疗比预防治疗抑制物产生风险高50-60％一项对366例初治重症甲型血友病患者进行的多中心，前瞻性队列研究，药物暴露为50EDs，基线FVIII水平≤2%正常值。结果表明：高剂量FVIII治疗（按需治疗）会增加抑制剂风险，预防治疗可降低抑制剂发生风险。CH-MA-20120322-001•预防治疗•产品的选择如何降低抑制物的发生风险？CH-MA-20120322-001百因止——全长链重组八因子，抑制物发生风险更低百因止：B结构域保留完整，是保持与人凝血因子Ⅷ结构一致的全长重组产品。•FDA工作组在2003年报告，在经治患者中，与BDDrFⅧ相比，应用全长FⅧ产品的抑制物发生风险更低1。AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192全长的因子VIII(FLrFVIII)A3C1C2A1A2B80kdCOOH90kdCU+CH-MA-20120322-001百因止——全长链重组八因子，抑制物发生风险更低AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis,2011,9:2180-2192在2011年，Aledort等2发布了对前瞻性研究进行的荟萃分析的结果，即，与全长重组凝血因子Ⅷ相比，应用BDD重组凝血因子Ⅷ会带来更高的抑制物发生风险：•新发抑制物的风险比为7.26;CI,2.12–24.9;P=0.0016•新发高滴度抑制物的风险比为10.8;CI,2.17–53.7;P=0.0037CH-MA-20120322-001RODIN研究——百因止抑制物发生率显著低于拜科奇SamanthaC.Gouw,etal,FactorVIIIProductsandInhibitorDevelopmentinSevereHemophiliaA,NEJM,2013,268(3)28.2%17.9%37.7%25.2%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%35.0%40.0%临床相关的抑制物高滴度抑制物抑制物发生率第三代重组VIII因子(n=157)第二代重组VIII因子(n=183)•总抑制物风险为32.4%,高滴度为22.4%•不同FVIII因子之间转换，对抑制物风险无影响，HR=0.99•Kogenate的总抑制物风险比Advate高60%，高滴度抑制物风险高79%，校正HR分别为总抑制物为1.60,高滴度抑制物为1.79多中心回顾性研究纳入标准：•选择出生于2000~2010的患重度血友病A，未经治疗(PUP)的儿童患者共574例，接受FVIII产品(血源及重组)治疗，FVIII活性0.01IU/ml研究终点：•主要研究终点：75个暴露日(EDs)内出现临床相关的抑制物•次要研究终点：出现高滴度抑制物(5BU/ml)CH-MA