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国际药物研发与生产过程中质量控制新理念和新技术-II赵忠熙“千人计划”国家特聘专家山东大学药物制剂与释药系统研究中心2011年药品标准提高研讨会中国济南，2011-10-182报告内容分析方法、杂质与质量标准药物开发过程与国际协调会议（ICH）杂质控制质量标准质量控制新理念质量来自设计(QbD)与设计空间(ICHQ8)材料评价与处方前研究过程分析技术（PAT）3质控新理念药物生产的现状4•在很多地方，现有技术应用比不上其它行业•虽然能够达到一定的药品质量标准，但要付出努力和费用•虽然生产约占25%的费用，主要精力放在开发，很少强调生产•有的产品，不合格率高达50%•不能预测最终产品的放大的影响•不能分析或理解生产失败的原因•全球范围内，支离破碎后果5•产品昂贵的部分原因：生产效率低浪费生产时间需求基于分析等•由于生产原因造成药品短缺•没有充分利用现有新技术•延缓新药的开发和使用•需要严密的药事监管注册评审过程现状6•监管加强–评审所有的改变，增加补助注册的数量•着眼点在化学，忽略其它领域（像工程）•为改善评审的需求，实施了几个过程规则（SUPAC、BACPAC）•推出了几个“指导”规则•所有的标准是内部开发的•付费法案（PDUFA）的要求加速了评审过程•更复杂的产品与新的剂型•增加了部分应急措施：反恐、禽流感、防伪现有评审过程的后果7•巨大的工作量•人员短缺•需要更多的信息（并不是有用）•僵硬的评审过程•无法保证一致性•由于需要补充注册，制约了药企的创新•承担了所有的产品质量的责任8二十一世纪新理念PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–arisk-basedapproach(9/04)ONDQAWhitePaperonPharmaceuticalQualityAssessmentSystem(PQAS)理想的状态(JanetWoodcock,October2005)Amaximallyefficient,agile,flexiblepharmaceuticalmanufacturingsectorthatreliablyproduceshigh-qualitydrugproductswithoutextensiveregulatoryoversightAmutualgoalofindustry,society,andregulator一个最有效、敏捷、灵活的药物生产行业，在不需要严密的药事监管的情况下，可靠地生产高质量的药品。10FDA的质量来自设计的新理念通过产品设计来满足患者的需求工艺设计能够随时满足产品关键质量参数能透彻解制剂组分和工艺参数对产品质量的影响能够鉴定和控制工艺偏差的关键来源生产过程是连续监测和更新的，以确保长期质量的稳定性实行QbD给FDA带来的好处11•提高评审的科学基础•促进评审、法规执行、检查的更有效的融合•改善注册过程中的信息交流•提高评审的质量（QMS）•提供更灵活的决策•确保决策的科学性，而不是依赖经验•在决策过程中融入交叉学科•利用多种资源来解决高风险问题实行QbD给药企带来的实惠121.确保产品的设计以及生产过程中较少的问题2.减少补充注册的数量3.容许使用新技术来改善生产，而不需要药事监管4.降低生产成本–更少的浪费5.确保评审过程中的麻烦，加速评审6.提高与FDA交流的效率–着眼点在科学而不是过程7.容许连续不断的产品和生产工艺的改进8.加强了解原料药与辅料对生产的影响9.将生产与临床在设计过程中联系起来10.提供更好的整体制药模型机遇13•高效、敏捷、灵活的系统•提高生产效率，降低费用、项目撤销、费料•为所有的产品建立科学知识基础•更好地与业界进行科学交流•确保信息一致•融合风险管理方法挑战14•需要决定注册所需的数据•确定全球实施的步骤•需要处理旧产品与新产品的之间差别•需要药事共识或上市后的管理计划•继续确保检查、执法和评审之间的结合和协调•需要内外部培训、培训、再培训15设计空间(ICHQ8)定义:输入变量（像材料性能）和工艺参数之间的多维结合和互动被验证能提供产品质量保证。在设计空间内的变动不被视为改变。设计空间之外的变动被认为是改变，其过程变化通常需要监管部门的批准。空间设计是由申请人提出，并需要监管部门的评估和批准16药物开发现状与QbD理念比较现状QbD质量来自检测和监管基于科学理解，质量被设计到产品和工艺过程大量数据申报-支离片碎，没有“大图像”知识丰富申请-产品的认知和工艺的了解质量标准基于批次历史质量标准基于产品性能的需要“冻结的工艺”，不鼓励改变在设计空间内的可变工艺，容许继续改进注重重复性-经常避免或忽略变量注重耐用性–了解和控制变量17药物开发与产品生命周期候选药物筛选产品设计与开发工艺设计与开发生产开发生产批件继续改进实验设计(DOE)模型建设与评估工艺设计与开发:起始范筹工艺评价工艺优化工艺耐用StatisticalTool制剂设计与开发:起始范筹制剂评价制剂优化生产开发与继续改进:开发控制系统放大预测跟踪和趋势分析统计过程分析药物开发与产品生命周期19工艺术语工艺步骤材料输入材料输出(产品或中间体)输入工艺参数测量到的参数或属性控制模型设计空间关键质量属性过程测定和控制20设计空间第一原理方法结合实验数据和对化学、物理学和工程学方面的机理了解去模拟和预测产品性能统计设计的实验(DOEs)测定多重参数和它们的相互作用的有效方法放大关联关联不同批次大小或仪器操作条件的半经验方法21质量来自设计与统计学统计学分析在质量来自设计的方法学中有着多重功能统计设计实验(DOEs)模型建立与评估统计过程控制取样计划22材料表征和处方前研究质量来自设计质量保证图23具备灵活单元操作混合压片包衣…过程控制辅料达标定量均匀度杂质金属溶剂残留水分溶出产品标准原料药达标如果失败,了解和解决根源问题确证质量总是达标重要的材料性能24工业处方前研究25药物开发中的处方前研究26表征重点27通常表征工作表281.Macroscopicinfo:Color,odoretc.2.Photomicrographs3.Chiraltests4.SolidStateCharacteristics:polymorphism,hydrate,solvateforms5.Solubility•Water•Ethanol•Selectsolvents•pHsolubilityprofile6.Density7.pH&pKa8.DissolutionRate9.Distribution/PartitionCoefficient10.UVabsorbance11.Humiditysensitivity12.Thermaldata:DSC,TGA,DTA13.Volatility:Ambient,45°C,60°C14.Stability(acceleratedconditions)•Solid•Solution(5-6pHvalues)15.LightStability•Physical•Chemical•Microbial16.Stabilityw/excipients:•Acidic•Basic•Oxidative•Highinwatercontent17.Particlesize18.CapsuleStability19.Compressibility20.Flowproperties80年代的药物发现和开发293090年代的药物发现和开发最新进展31•BiopharmaceuticsClassificationSystemBCS(Amidonetal,1995)•HumanGenomeProjectCompletion(2003)•BetterunderstandingofDrugTransportersandMetabolizingEnzymes-availabilityofinvitrosystems•BiopharmaceuticsDrugDispositionClassificationSystemBDDCS(Benetetal,2006)生物等效性与生物利用度32BCS是什么?渗透性与溶解度的分类33生物药剂类型溶解度渗透性IHighHighIILowHighIIIHighLowIVLowLow近端人类胃肠道模拟液汁模拟胃液模拟肠汁FastedFed(FeSSGF)FastedFed(FaSSGF)EarlyMiddleLate(FaSSIF)(FeSSIF)NataurocholateNaClNaClNaClNataurocholateNataurocholateLecithinMilk/bufferHoAcH3PO4LecithinLecithinPepsinHCl/NaOH,pH6.4NaoAcNaH2PO4MaleicacidGlycerylmonooleateNaCl559mOsm/kgMilk/bufferMilk/bufferNaClNaoleateHCl,pH1.6HCl/NaOH,pH5HCl/NaOH,pH3NaOH,pH6.5Maleicacid121mOsm/kg500mOsm/kg300mOsm/kg180mOsm/kgNaOH,pH5.8390mOsm/kgPharm.Res.2008,25(7),pp.1663-763590年代以后的药物发现和开发现代处方前研究方法36有机固体的不同形态37综合药剂学研究38•联合处方前研究、生物药剂学、药物分析–团队作战•时刻考虑到药物开发时间表•努力达到一个不断学习的境界，及时通报以下中期药剂学研究报告–固态表征–液态表征–稳定性考察–吸收评价重新确定的处方前研究39处方前研究–未来的展望40•将小分子药物的知识扩展到大分子和生物制剂–决策图•建立新技术/释药系统•寻求更新、更强大的表征技术•创造高通量和超高通量药物发现程序41质控新技术过程分析技术（PAT）–指导规则42PAT在QbD中所扮演的角色43设计空间中的材料属性和工艺参数44设计空间的建立45工艺开发中的PAT工具46生产过程中的PAT工具47中间过程分析取代最终产品测试48某些最终产品分析或替代测试的选择49利用PAT进行实时产品放行50小结51•施行PAT和QbD达到药事监管的灵活性基于对已被证明了的过程了解和控制，建立科学和风险为基础的药事决策体系实时质量控制，导致最终产物的检测辅料、原料药的属性或工艺参数的设计空间，容许未来在更大范围内的改变，而不需要补充注册•FDA鼓励工业界应用QbD和PAT•随着工业界和FDA实施QbD和PAT,将会面临各种各样的挑战52ThankYou！