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一．绪论临床药理学（clinicalpharmacology，不一定考，但要知道）主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。GCP（goodclinicalpractice）药物临床试验质量管理规范（重要,老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。临床药理学的主要内容：临床药效学（clinicalpharmacodynamics）：药物对机体的影响或机体的变化。临床药动学（clinicalpharmacokinetics）：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）临床药物试验（clinicaltrails）药物相互作用（druginteraction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应临床药理的四个职能①新药评价和上市药物的再评价：首要任务②对ADR进行监督与调研③临床药理学教学培训④开展临床药理服务工作临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗我国的新药临床试验分期Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。对象：健康人II期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。对象：靶疾病的患者Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。Ⅳ期临床试验也称上市后监察。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。新药的分类新药：未曾在我国境内上市销售的药品。按照新药管理部门的要求，新药西药注册分为I，II，III，IV，V，VI类I类：未在国内外上市销售的药品II类：改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂III类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品IV类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂V类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂VI类：已有国家药品标准的原料药或者制剂临床试验方案内容22条。1、题目和立题理由。2、试验的目的。3、试验设计。4、入选标准和排除标准。5、数据处理和统计学方法。6、观察指标。7、流程。8、不良事件的评定和记录试验设计“四性”原则：代表性、重复性、随机性、合理性二．药代动力学重点：参数（半衰期、时量曲线、清除率、分布容积、生物利用度、曲线下面积）TDM药物代谢动力学Pharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。1.药物体内过程药动学Pharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME），即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。转运主动转运：逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性被动转运①简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性②易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响吸收药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程首关消除FirstPassElimination：药物在肠道吸收后，通过肝门静脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。影响因素：药物作用的快慢与其吸收速度相关分布药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素①体液的pH和药物的理化性质②与组织蛋白的亲和力③局部血流量④血浆蛋白结合率⑤特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）再分布redistribution：药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象，血浆蛋白过少或变质→蛋白结合率↓，易中毒代谢药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢Ⅰ相：氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)→极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶(cytochromeP450,CYP)→选择性低、活性有限；变异性较大，个体差异大；易受药物诱导或抑制。酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强Ⅱ相：结合(conjugation)→极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶排泄：药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。大多为被动转运。2.药代动力学参数（1）曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。（2）达峰浓度Cmax：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值（3）达峰时间tmax：达到药峰浓度所需的时间（4）表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kgVd=A(体内总药量)/C(血药浓度)Vd意义①用来估算血容量及体液量5L→分布于血液10-20L→细胞外液40L→全身体液＞40L→某一器官内浓集②反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度③根据药物的分布容积调整剂量（5）半衰期t1/2：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值（6）总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数假设生物利用度完全：给药速率=CL×Css（7）稳态血药浓度Css（steadystateconcentration，坪值plateau，Cp）：属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度Css意义①其高低与给药总量成正比②其波动幅度与给药间隔成正比③达到稳态浓度的时间与t1/2成正比（8）生物利用度（F）：应用药物或药物制剂后其所能达到体循环的程度影响F的因素：①吸收前的药物降解②吸收后的首过消除F绝对=AUC（po）/AUC（iv）×100%F相对=AUC（试验）/AUC（参比）×100%（9）负荷剂量(loadingdose，DL)：为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。DL=Cp×Vd/FR（给药速度）=Cp×CL3.治疗药物监测（Therapeuticdrugmonitoring，TDM）：其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。三．药物不良反应（Adversedrugreaction，ADR）重点：定义、包括、原因、机制（A\B型，哪些属于哪型）诊断标准（5点）药物不良事件(adversedrugevent，ADE)：药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。药物不良反应(adversedrugreaction，ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应1.ADR包括（副、毒、后、继、过、依、撤、特、突、癌、畸→小撤过继给继父后，特爱脱衣吸毒）①副作用（sideeffect）：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应。特点：a药物固有作用b停药后很快消退c较轻微d为可逆性功能变化②毒性反应（toxiceffect）：用药剂量过大或用药时间过长，引起某些器官或组织生理功能异常和结构病理改变。急性→剂量过大所致慢性→长期应用所致③后遗效应（aftereffect）：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时，残存的生物学效应。长期→链霉素所致永久性耳聋短期→巴比妥类药物所致宿醉现象④继发反应（secondaryeffect）：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。抗菌→肠道菌群失调→二重感染⑤过敏反应（anaphylacticeffect）：药物作为半/全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。特点：a与药理作用无关b与药物剂量无线性关系c不易预知⑥药物依赖性（drugdependence）：药物与机体相互作用造成的一种精神/身体状态，或二者兼有。表现：强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神/生理症状⑦撤药综合症（drug-withdrawalsyndrome）：长期用某药→适应性→突然停药→出现症状⑧特异质反应（idiosyncraticeffect）：由于先天遗传导致的对某些药物异常敏感。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻。即使很小剂量也会发生，且其反应严重程度与剂量成正比。特点：a与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏b与药理作用无关⑨致突变（mutagenesis）：药物导致遗传物质（DNA）出现变异，并可遗传。如基因突变、染色体重排⑩致癌（carcinogenesis）：因药物引起某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良/恶性肿瘤。药物为最主要化学致癌物。癌症潜伏期数月或数年，可发生在用药者本身，或其子代，难以预料。⑪致畸（teratogenesis）：能作用于妊娠母体，引起胚胎和胎儿发育障碍。妊娠2周-3月易胎儿畸形。2.ADR分类根据不良反应的临床表现与药物药理作用有无关系分类：A型药物不良反应（量变型异常）：剂量相关型dose-relateddrugreactions①该反应为药理作用增强所致②随剂量的增加而加剧③可预测④发生率高，死亡率低包括：副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、撤药反应、继发反应B型药物不良反应（质变型异常）：剂量无关型non-dose-relateddrugreactions①该反应与正常药理作用无关②与药物剂量无关，③难以预测④发生率较低，但死亡率高，用一般的毒理学筛选难以发现包括：致癌、致畸、致突变、特异质反应、过敏反应3.ADR原因A型药物不良反应a药物动力学因素：吸收、分布、代谢、排泄b药效学因素：药物作用靶器官的敏感性增高c患者的个体差异：种族、性别、年龄、血型、生理状态、疾患年龄：婴幼儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高；老年人药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，药物不良反应的发生率一般较高疾患：肝脏疾患时，血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血浓度升高d药物因素：立体异构体的代谢和药效差异、药物相互作用、药理作用B型药物不良反应a药物异常性新的剂型；药物有效成份的分解产物；添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂；药物中的杂质；不恰当的给药途径b病人异常性遗传异常：少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。如，氯霉素导致再障免疫异常：绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。如，青霉素+蛋白质