折叠滤芯的完整性检测和验证应用

滤芯的完整性检测和验证应用朱小红[e-mail]一.过滤的简介二.膜的性能三、滤芯应用四、过滤设备选型五、筒式折叠式滤芯的完整性检测六、无菌过滤中滤芯验证七、合作伙伴2020/3/11过滤的简介1:introductiontofiltering2020/3/11过滤的定义是指流体通过一种可渗透介质（过滤膜），将颗粒从流体（气体或者液体）中分提出来的一种技术。2020/3/11119世纪初出现微过滤（简称MF）21925年德国第一家微过滤--沙多利斯（Sartorius）490年代中国从Gelman引进了第一条折叠式滤芯生产线31954年后，美国相继成立Millipore（密利博）、PALL（颇尔）等公司2020/3/11过滤分类过滤名称膜孔大小滤除对象一般过滤：10~100um砂砾大颗粒可见异物悬浮物等杂质微滤:0.1~10um微粒杂质细菌酵母等超滤：0.01~0.1um胶体蛋白质热源病毒等分子量2万~10万纳滤：0.001~0.01多糖氨基酸分子量200~2万反渗透：＜0.001um无机盐类重金属类分子量~2002020/3/11除菌过滤：指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留107CFU的缺陷假单胞菌（ATCC19146）的过滤器。定义是否除菌级；依据过滤器的微生物截流能力，并完成相应的标准方法确认和工艺验证。2020/3/11洁净流体(滤出液，下游)污染流体(进料液，上游)孔滤材利用有孔介质从流体(液体或气体)中除去污染物过滤目的2020/3/11过滤机理直接拦截惯性碰撞扩散拦截2020/3/11流体中的颗粒等于大于滤材孔径时,受到孔的拦截而被截留(筛分原理),搭桥现象截留小于滤材微孔的颗粒,不规则颗粒等也可被截留（见下图）。截留截留吸附截留架桥截留膜表面截留4.1直接拦截2020/3/11膜内部网络截留颗粒通过介质时,流体选取阻力最小的通道流过,并顺着纤维结构改变,位于液流中心或接近此处的颗粒投向和撞击到纤维上而被分离出来.4.2惯性碰撞由于微粒的布朗运动，对于越小的微粒运动越显著。布朗运动使其离开运动轨迹碰撞到纤维上。小于0.1mm（微米）的粒子主要作扩散运动4.3扩散/拦截布朗运动2020/3/114.4气体/液体中过滤精度的差异三种过滤机理，在气体过滤中布朗运动所起的作用优势明显，过滤精度可以提高10倍以上。因此,液体过滤器的精度要求更严格。气体中液体除菌过滤器0.01um0.2um过滤器0.1um1.2um2020/3/11膜的性能Membraneperformance2020/3/11R&P原料来源和供应商选择（滤膜）2020/3/11聚丙烯分子式聚丙烯电镜图2020/3/11聚醚砜分子式聚醚砜电镜图2020/3/11聚四氟乙烯分子式聚四氟乙烯电镜图2020/3/11聚偏氟乙烯分子式聚偏氟乙烯电镜图2020/3/11滤芯应用Filterapplication2020/3/11空气过滤纯水过滤预过滤除菌过滤空气过滤聚丙烯/PP疏水聚四氟乙烯/PTFE纯水制备pp/聚丙烯预过滤pp/聚丙烯PES/聚醚砜PES/聚醚砜终端过滤针头过滤器2020/3/11过滤设备选型Filterequipmentselection2020/3/11液体过滤PPPESEBPVDF（亲水）PTFE（亲水）气体过滤PPPVDF（疏水）EBPTFE（疏水）过滤器选型接头内筒滤膜尾翼端盖外罩PUNO®勤达•过滤滤芯结构PUNO®勤达•过滤折叠滤芯接口示意图2020/3/11筒式折叠式滤芯的完整性测试IntegritytestofcylindertypefoldingfilterelementChapter2完整性测试原理及方法使用者为什么要检测完整性中华人民共和国药典2010版《药品生产质量管理规范》2010版欧美日等国的GMP法规要求为什么要检测完整性法规中认可的两类完整性测试方法为什么要检测完整性什么是除菌级过滤器？除菌级液体过滤器指在工艺条件下每cm2有效过滤面积可以截留107CFU（colonyformingunit,集落/菌落形成单位）的缺陷假单胞菌（Brevundimonasdiminuta,ATCC19146）的过滤器。为什么可以用起泡点来代替挑战试验？起泡点测试原理起泡点测试原理扩散流检测原理扩散流检测原理手工扩散流测试方法2020/3/112.3压力保持法（压力衰减法）------是扩散流的另一种形式。上游施加一定压力(泡点压力80%)，由于扩散流的存在压力逐渐衰减，其衰减速度可得出规定时间内允许的最大压力衰减。2020/3/11通常按ASTMF838测试标准，在高压（30Pa），高浓度107，高流速（2-4L/min)，用ATCC19146缺陷假单胞菌加入过滤器进行过滤挑战，在过滤器的下游搜集挑战液，确定假单胞菌是否被100%截留。一方面直接除菌过滤器进行抽样测定，另一方面为其他非破坏性完整性试验提供可靠的标准。细菌挑战试验是一切其他完整性试验的基础和依据。2.4细菌挑战法2020/3/11除菌等级过滤器精度的确定，采用国际通用菌种0.1um支原体0.2um缺陷假单孢菌0.45um粘质沙雷氏菌0.65um糖化酵母菌膜特性曲线图起泡点与扩散流的比较起泡点测试与膜上最大孔的有效直径相关，能直观的反映出孔径的大小，但是无法反映膜的厚度和开孔率。“起泡点”的压力精确度会随着过滤面积的增加而减小，所以最好应用于较小面积的膜过滤器。2020/3/11起泡点与扩散流的比较扩散流本身与滤膜孔径的大小没有直接关系，反映的是整个滤膜的开孔率和膜的厚度。扩散流测试与细菌挑战实验建立了可靠的联系，相对于起泡点测试，应用于较大面积膜过滤器最适宜。除菌过滤器的完整性测试是无菌性保证的基本要素但是仅靠完整性测试本身并不足以确保无菌。滤出液的无菌性保证另外两个因素必须到位:生产控制和质量保证系统特定产品的细菌截留研究证明由产品、过程条件和除菌级过滤器组成的特定组合能达到细菌挑战测试的要求。Chapter3WaterImmersionTesting水浸入测试采用酒精测试的问题酒精/水的混合物使用经常会导致：•成本高•有燃烧的危险•高的扩散流量酒精/水的使用，需要可靠的区域及设备酒精/水的混合物很难在线操作在测试后,测试液体会残存在过滤器/管路中灭菌前需要去除残存的液体用水作完整性测试的原理疏水膜抗拒水；在压力下,滤芯的折叠式结构进一步压缩；水浸入法的定义为:把水挤入疏水性膜的最大孔道所需要的最小压力。水浸入法测试过程2020/3/11生产商规格测试压力(mbar)水侵入值（ml/min）备注国外某品牌甲10”0.2单层345≤0.510”0.2双层2600≤0.33国外某品牌乙10”0.2双层2620≤0.75国外某品牌丙10”0.2单层1000≤1.5国外某品牌丁10”0.2双层2500≤0.4510”0.2单层2500≤2710分钟PUNO勤达10”0.2单层2500≤0.75进口PTFE10”0.2单层2000≤1.5国产PTFE水侵入法测试值比较2020/3/11水侵入测试的影响因素：。测试温度。测试压力。测试液体。测试气体2020/3/11滤芯在制药行业的验证应用2020/3/11无菌过滤中滤芯验证Validationoffilterelement2020/3/11《药品GMP指南》无菌药品（2011版）的10.6过滤除菌章节除菌过滤器的确认与工艺验证（P229)为什么要对除菌级滤芯进行验证2020/3/11项目非最终灭菌产品的除菌过滤最终灭菌产品的除菌过滤除菌级过滤器的选型确认（过滤器生产商）细菌截留试验（标准液）推荐推荐溶出物（标准液）推荐推荐过滤器各材料的生物安全性推荐推荐工艺验证细菌截留需要可选溶出物需要需要化学兼容性需要可选产品湿润完整性可选可选吸附评估评估中国GMP(2010版)第七章对制药企业的确认和验证工作进行了比较详细的规定，与欧美法规的要求基本一致●细菌存活能力检测●产品润湿完整性测试●化学兼容性测试●溶出物检测●重复使用滤芯细菌挑战实验现场管理的核心要素：4M1EPUNO®勤达•过滤细菌截留材料的生物安全性2020/3/11内容：确认缺陷型假单胞菌于工艺条件下(时间、温度)在药品中的存活情况。目的：确定合理的细菌挑战方法。包括非杀菌性产品、中性杀菌产品和杀菌性产品以及选取适当的滤膜清洗方案。验证项目介绍—细菌存活能力验证项目介绍2020/3/11验证项目介绍验证项目介绍—细菌截留目的：评估滤芯在实际生产工艺条件下的细菌截留能力。内容：执行特定的工艺条件（时间、温度、压差、流速、蒸汽灭菌）后，参考ASTMF-838标准、选用缺陷型假单胞菌测试滤芯的细菌截留性能。包括阳性对照、阴性对照以及过滤器在截留前后的完整性。2020/3/11验证项目介绍验证项目介绍—产品润湿的完整性目的：指定温度下，测定经特定产品润湿的滤芯的前进流、压力保持或起泡点限值。内容：分别测试标准流体和产品润湿对滤芯的泡点变化和扩散流变化。2020/3/11验证项目介绍验证项目介绍—化学兼容性内容：执行特定的工艺条件（时间、温度、灭菌条件）后，测试产品对滤芯的外观及物理性质的变化、泡点变化、扩散流变化。目的：考察滤芯和工艺流体之间的交叉反应。2020/3/11验证项目介绍验证项目介绍—溶出物（Extractables）内容：指在人为或外力（如，溶剂、温度或时间）下（苛刻条件）可从滤芯材料中迁移的任何化学物质。苛刻条件：产品组份、pH、时间、温度、灭菌条件测试项目：NVR、UV、FTIR、HPLC目的：评估滤芯最大可能迁移到药品中的物质。2020/3/11验证项目介绍验证项目介绍—析出物（Leachables）内容：指在正常工艺条件下或存储期间可以从接触面移动到药液中的化学物质。目的：测试滤芯、药品容器和胶塞对产品质量的影响。2020/3/11内容：•在正常工艺条件下产品吸附于膜表面从而可能影响产品组成或浓度。•防腐剂和蛋白因吸附而降低功效•当药液中的成分浓度特别关键时进行吸附验证试验验证项目介绍—吸附验证项目介绍测试步骤：1小样试验2收集首先过滤出来的药液3滤芯使用者对药液中的成分进行定量分析结论：滤芯的配置2020/3/11验证项目介绍验证项目-----重复使用重复使用滤芯细菌挑战试验：按ASTMF-838标准，对最大重复使用次数后通过了完整性检测的过滤器进行细菌截留试验。2020/3/11验证项目介绍验证项目-----生物安全性急性毒性异常毒性皮肉刺激肌肉植入按《美国药典》35版，生物反应性体内检测，确保过滤器不释放有毒成分到工艺流体中是非常重要的。2020/3/111.过滤器的重复使用对于制药过程来说通常是不实际的或者不被推荐的，然而，如果被重复使用了，需要说明理由，重复使用的参数也需要经过验证。（P233）2.对于气体除菌过滤器的细菌截留要求尚没有统一标准，但液体细菌挑战被认为是气体除菌过滤器的“最差条件”，因而，参照液体除菌过滤器执行细菌截留试验是被广泛接受的。（P232）3.3几点说明2020/3/113.考虑除菌过滤器的风险，为降低风险，在1支除菌过滤器就可以达到发信息菌过滤效果时，增加第2支（或使用多个）除菌过滤器进行再次保障，也就是“双重”或“冗余”设置。（P236）（药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品附录的第七十五条）2020/3/114.气体过滤器的液体微生物挑战试验与液体除菌过滤器相同，需注意的是气体过滤器因具有强疏水特性，在进行水基的微生物挑战前需要用低表面涨力的液体进行引导湿润（如60%的IPA或乙醇），挑战后的完整性检测，不可再选用水侵入法，或者直接用水进行检测，可以选择挑战前实验后使用的溶液进行泡点或前进流测试(P238)检验测试报告2020/3/11提问交流2020/3/11合作伙伴Partners合作中的客户