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1GMP（第八讲）验证讲解人：日期：1.验证方针1.0.应有总的验证方针、目的和方法包括生产工艺验证、清洁验证、分析方法验证、中控验证、计算机验证以及审批程序（谁起草、审核和批准每一个验证方案和报告？）1.1.验证方案要规定关键参数/因子。这可以从研发数据或历史数据获得。要规定合理的参数控制范围。关键参数指可能影响原料药质量的参数。1.2.验证要包括那些对会影响原料药质量和纯度的那些操作。2.验证文件2.0.要有书面的方案规定如何做验证。方案应由质量部和其它指定的部门进行审核和批准。2.1.验证方案要规定关键工艺步骤和可接收标准以及何类验证（例如回顾性验证、前瞻性验证、同步验证）以及验证批次。2.2.要有验证报告（验证报告要交叉参考验证方案），总结所获得结果。如果偏差发生要进行分析，要有结论，包括建议改进意见。2.3.如果验证报告与验证方案有差异，应进行记录并予以恰当的理由解释。3.设备确认3.0.工艺验证进行前，必须对关键设备和附属系统进行确认已完成。确认工作通常包括：设计确认（DQ）：核实设计的设备或系统可以胜任规定的目的。安装确认（IQ）：记录核实设备或系统安装后符合设计要求，以及制造厂家的建议和/或用户要求。操作确认（OQ）：记录核实设备或系统安装后试车符合期待的操作范围。性能确认（PQ）：记录核实设备或系统联动后能有效地重复生产符合质量要求的产品。按已批准的工艺方法和标准进行PQ。24.工艺验证方式4.0.工艺验证是证明按已建立的工艺参数控制进行操作，能有效地和重复性地生产符合预先设定的标准和质量特性的中间体和原料药。4.1.验证有三种方式。最好采用前瞻性验证，但也有其它验证方式。这些验证方式及其实用性，列出如下：4.2.原料药工艺验证通常采用前瞻性验证。从原料药制造最终的制剂产品，制剂产品商业销售前，其所用的原料药要完成工艺验证。4.3.当只有有限的原料药批次生产，原料药不是经常性生产，或者原料药生产是采用变更经验证的工艺，没有足够的复制生产批次数据，可以采用同步验证。同步验证完成之前，原料药可以放行，用于生产制剂产品供销售。但应对原料药进行全程监控和检验。4.4.如果生产工艺已被很好地建立并已被使用，且由于原材料、设备、系统、设施或生产工艺变更不会影响原料药的质量，可以采用回顾性验证。以下几种情况可以采用回顾性验证：已确认关键工艺参数和关键质量因子；已有中控可接收标准和控制方法；除了操作上错误或设备出故障引起外，没有显著的工艺/产品超标（O.O.S.）；以及原料药已有杂质分析标准。4.5.做回顾性验证所选用的批次应当具有代表性，从审查期间生产出的所有批号当中进行选样，包括不合格批次，应当有足够的批次表明工艺的一致性，可以用留样来进行检测获得数据以验证工艺。5.工艺验证计划5.0.验证批次取决于工艺的复杂性或工艺变更的程度、前瞻性验证和同步验证，一般采用3个连续生产批。但可能也有一种情况需要附加的批次以证明工艺的一致性（例如，原料药的工艺较复杂或者原料药的工艺完成时间要延长）。对于回顾性验证，通常为10～30批连续批次进行检验来评估工艺的稳定性。但也可以少一点，但要有理由说明。5.1.验证考察期间要对关键参数进行控制和监视。与质量无关的工艺参数，例如设备节能变量可不必验证。5.2.工艺验证要确认杂质分析在杂质限度内。杂志分析应可以和产品开发时所获得的杂质分析和历史资料进行对比，或更好。36.验证系统定期审核6.0.应定期对系统和工艺进行评估，以证明其有效性。如果系统和工艺没有显著变化，且质量审核报告确认系统和工艺稳定，能符合产品标准可以不必做重新验证。7.清洁验证7.0.清洁方法通常要做验证。一般讲清洁验证是根据工艺过程产品质量有最大受污染风险的工艺步骤来定。例如，在早期生产可能没有必要验证设备清洗方法。因为其残留物可以被随后的精制步骤所除去。7.1.清洁验证应反映实际使用的设备清洗模式。如果设备不是专用于一个产品，而是多个不同产品或中间体用同一台设备，可以挑选一个有代表性的产品或中间体做清洁验证。该选择要根据产品的溶解度和清洁的困难性。计算残留限度要根据效价、毒性和稳定性。7.2.清洁验证方案应说明被清洗的设备、清洗程序、清洁剂、可接受清洁标准，要控制和监视的参数以及分析方法等。验证方案也要说明样品类型，如何收集样品和标签要求。7.3.取样应采用棉球擦拭法、淋洗法或其它方法（例如：直接萃取）来检测出不溶物和可溶物。取样方法应能够定量地检测出设备清洗后停留在设备表面上的残留物。当设备产品接触表面不容易被接近，不宜采用棉球擦拭法。7.4.应该采用已经验证过的对残留物具有敏感性的分析方法来检测残留物或污染体。检测方法的检测限度必须能检测出残留物的极限值。必须建立方法的回收率。残留物限度应可行，可以做得到，并且可以被证实，取决于残留物是否是有害。残留物限度可以根据已知的原料药的最低药理学毒性或生理活性来决定。7.5.设备清洗/消毒考察应说明工艺过程微生物和内毒素污染，需要降低原料药的总细菌数或内毒素，或担心会被污染（例如：非无菌原料药用于生产无菌产品）7.6.清洁方法在验证以后要定期监视，以确保日常生产中方法有效。设备清洗可以用分析方法和肉眼检查（若可行的话）。肉眼检查能检查小面积的肉眼可见的污染物，而依靠取样和/或分析则不可能。48.分析方法的验证8.0.除非相关药典或其它被认可的标准分析方法外，分析方法应进行验证。然而所使用的分析方法之适合性应按使用的实际条件进行核实并且要做记录。8.1.分析方法的验证要按ICH指南关于分析方法验证指南进行验证。分析方法验证程度要反映分析目的。8.2.分析方法验证前要对所使用的设备进行确认。8.3.任何对已验证过的分析方法进行修改，必须要有记录和保存。记录要说明修改理由以及核实修改后所获得的分析结果其准确度和可靠性仍然同已建立的方法一样。5第8讲试卷得分：是非题每题10分，70分为及格姓名：1验证方案要规定关键参数。这可以从研发数据或历史数据获得。要规定合理的参数控制范围。关键参数指可能影响原料药质量的参数。正确□错□2要有书面的方案规定如何做验证。方案不需要由质量部批准。正确□错□3验证方案要规定关键工艺步骤和可接收标准以及何类验证（例如回顾性验证、前瞻性验证、同步验证）以及验证批次。正确□错□4原料药工艺验证通常采用前瞻性验证。从原料药制造最终的制剂产品，制剂产品商业销售前，其所用的原料药要完成工艺验证。正确□错□5验证批次取决于工艺的复杂性或工艺变更的程度、前瞻性验证和同步验证，一般采用3个连续生产批。对于回顾性验证，通常为10～30批连续批次进行检验来评估工艺的稳定性。正确□错□6应定期对系统和工艺进行评估，以证明其有效性。如果系统和工艺没有显著变化，且质量审核报告确认系统和工艺稳定，能符合产品标准可以不必做重新验证。正确□错□7清洁验证应反映实际使用的设备清洗模式。如果设备不是专用于一个产品，而是多个不同产品或中间体用同一台设备，可以挑选一个有代表性的产品或中间体做清洁验证。该选择要根据产品的溶解度和清洁的困难性。计算残留限度要根据效价、毒性和稳定性。正确□错□8取样应采用棉球擦拭法、淋洗法或其它方法（例如：直接萃取）来检测出不溶物和可溶物。取样方法应能够定量地检测出设备清洗后停留在设备表面上的残留物。当设备产品接触表面不容易被接近，不宜采用棉球擦拭法。正确□错□9应该采用已经验证过的对残留物具有敏感性的分析方法来检测残留物或污染体。检测方法的检测限度必须能检测出残留物的极限值。必须建立方法的回收率。残留物限度应可行，可以做得到，并且可以被证实，取决于残留物是否是有害。残留物限度可以根据已知的原料药的最低药理学毒性或生理活性来决定。正确□错□10分析方法验证前要对所使用的设备进行确认。正确□错□6