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1新版GMP各章节重点问题解读第二章:质量管理质量管理一章作为新版GMP总的框架和纲领，分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分。明确提出了制药企业应建立质量目标和有效的质量保证系统；明晰了质量管理职责及配备足够资源的要求；划定了质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系以及各自控制范围；阐述了质量风险管理的原则及实施要求。原则新版GMP特别着重于对原则的把握。绝大多数章节都增加了原则一节（包括附录都增加了总则的内容），强调各章节（或附录）必须要把握的基本原则，以强化对复杂多变情况的“适应性”，给科学评估千差万别的制药企业提供了指导依据。本章第五条首先明确指出了“企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标”。质量管理是为确定质量方针、目标和职责，并在质量体系中通过质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其（质量方针、目标和职责）实施的，全部管理职能的所有活动。其中，质量策划是确定质量以及采用质量体系要素的目标和要求的活动。它为组织（药企）中所有质量管理活动提供指南、拟定质量方针和政策、为组织（药企）提供的产品和服务设定质量目标、为实现质量目标选择途径和进行组织安排。质量管理的实施及质量目标的完成需要依靠组织的各职能部门/人员及其各相关层面。所以，本章第六条指出“企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任”。质量目标的实现需要通过设立科学合理的组织机构，配置充足而有效的资源来保证企业内部的正常运作和及时交流，明确地分配权力和责任，从而使得组织（药企）整体有条不紊地朝着战略成功的方向运作。2因此，本章第七条提出了“企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件”。质量改进是为向本组织（药企）及其顾客（该词是代表性的含义。它代表了市场需求，代表了政府和法律的要求，代表了所有外部和内部用户的意见）提供更多的收益，在整个组织内所采取的旨在提高活动和过程的效益和效率的各种措施。因此，质量改进是持续性的活动。在质量改进环节，新版GMP着重强调了利用质量设计(QbD)以及实践中不断获取的产品和过程知识来加深对产品和工艺的理解；通过变更控制系统强化对影响产品质量变更的自我管理；通过纠正措施和预防措施系统对投诉、召回、偏差、内/外部审计和检查、工艺性能和质量监测趋势等进行调查，从而有效的发现问题并采取纠正或预防措施来控制质量风险，最终实现产品质量的持续改进和提高。总之，制药企业应建立与质量方针保持一致的质量目标，并与相关部门和人员职责对应，与业务目标相结合。同时，还要为各级部门提供必要的资源和培训，设定衡量质量目标完成情况的工作指标，并对工作指标完成情况进行监督、定期检查、对结果进行评估并根据完成情况采取相应的措施的基础上，才能确保质量目标的实现。建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是在企业内部指挥和控制企业的，具有调动资源的权力和职责的高层管理人员的根本职责，明确企业内部人员，以及企业的供应商、承包商、经销商等相关方质量管理职责是质量管理体系有效运行的保证，应该对其内容做出明确规定。管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，通过高层管理者的领导力、各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻执行来完成质量管理。制药企业还应提供为达到质量管理要求所需的基础设施如工作场所和相关的设施、过程设备（硬件和软件）和支持性服务（如运输，通讯或信息系统），并确认其功能（例如洁净度，温度，湿度，照明，噪声等）符合要求，维护其正常运行。质量保证3我国新版GMP第八条明确指出：“质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。”质量保证就是为使产品或服务符合规定的质量要求，并提供足够的置信度所必须进行的一切有计划的，系统的活动。药品生产企业的质量保证也可理解为：使客户或药监部门确信某一产品、过程或服务的质量所必须的，全部有计划和有组织的活动。它是按照一定的标准生产产品的承诺、规范和标准。由国家药品监管部门（也可以是国外药监部门、国内外客户等）提供药品质量技术标准，提供药品生产过程标准（如GMP等法规）。药品生产企业按照这些“静态（如产品质量技术标准）或动态（如GMP等法规）”的标准组织生产药品。药品监管部门和客户对产品进行必要的检验，对药企生产质量管理体系的运作现场进行必要的检查、审计、认证等，通过以上行为来保证产品的质量要求。质量保证分为内部质量保证和外部质量保证，但两者的内涵是一致的。那就是药品生产企业的质量管理部门能够向本企业负责人及客户（包括药监部门）提供充分的证据（规程、记录等），以使本企业负责人及客户确信：已经按照客户（包括药监部门）的标准建立了质量管理体系并进行产品生产，而且让本企业负责人及客户（包括药监部门）确信：药品是严格按照GMP标准（动态）进行生产，并且生产出的产品符合药品质量标准（静态）。药品生产企业应以涵盖验证，物料，生产，检验，放行和发放销售等所有环节的、完整的文件形式，来明确规定质量保证系统的组成及运行（具体要求见新版GMP第九条），用其“证明”自己工作的真实性和规范性，并定期审评质量保证系统的有效性和适用性。质量控制我国新版GMP第十一条规定：“质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。”质量控制就是为达到产品质量标准（静态）所采取的作业技术和活动。4质量控制贯穿与产品形成的三个阶段：质量设计监测、生产过程监测与生产产品监测。无论是设计产品、过程中间产品还是最终产品，它们的质量都可以用质量特性围绕设计目标值波动的大小来描述，波动越小则质量水平越高。如果每个质量特性值都达到设计目标值，即达到了“波动为零”的理想状态，此时该产品的质量达到最高水平。我们必须进行产品质量形成的全过程质量控制，最大限度地减少波动。也就是说，质量控制是为了通过监视质量形成过程，通过有效的技术测量手段对质量特性的波动值进行测量，对照质量标准（静态），发现和消除质量环节所有阶段引起不合格或不满意结果（如不良趋势等）的因素。在新版GMP实施过程中，透彻理解和掌握质量管理、质量保证、质量控制与GMP之间的关系，对搞好药品生产质量管理极其重要。质量管理既包括质量控制和质量保证，也包括质量方针、质量策划和质量改进等概念，质量管理的运作需通过质量体系进行。对于药品生产企业而言，质量保证就是满足客户（包括药监部门）对于本企业质量管理要求所采取的所有活动。而实际上，客户（包括药监部门）对企业质量管理的要求（标准）有很多（比如环保要求、信用要求等）。其中GMP就是质量保证里的一个方面或者说是一个要素，它是对药品质量安全中的防止污染、差错的要求，是对药品生产企业生产与质量管理中人员与组织、硬件、软件与工作过程（现场）的合理性、适用性和生产操作的精确性、规范性提出强制性标准，因此，新版GMP在本章质量保证一节第十条明确了“药品生产质量管理的基本要求”，这也体现出了质量部保证与GMP的“从属”关系。而质量控制是监测药品（因污染或差错等）发生不合格或不满意结果（如不良趋势等）的技术措施，因此，质量控制也是GMP里的一个要素。质量控制和质量保证的某些活动是相互联系的，如质量控制活动包括：验证、审核等，而验证和审核又属于质量保证的证实活动。质量控制侧重于控制的措施（作业技术和方法），质量保证侧重于控制结果的证实，以提供充分的信任。5质量控制的职责是为质量保证提供技术支持，工作的着眼点是影响产品质量特性的波动（范围）及依据，其工作重点在产品本身。质量保证的职责是为客户（包括药监部门）提供执行其质量标准（动态和静态）的系统证据，工作的着眼点是整个产品质量控制过程，其工作重点在质量体系。没有质量控制，质量保证就成了无本之木，反之，质量保证是质量控制做好工作的标杆，没有质量保证的指导，质量控制的工作就失去了准星，就没有办法得到客户（包括药监部门）的认可。GMP是药品生产企业质量保证必须贯彻的标准之一，质量保证必须通过GMP的标准贯彻到质量控制活动的方方面面，当然，质量控制也可以成为贯彻GMP的必要工具。从新版GMP第十二条规定的内容可以看出，在GMP的条件下，质量控制的所有活动变成了有标准要求的活动，只有确定了标准，质量控制的所有活动才能得到认可，产品质量才能稳定可靠。从新版GMP规定的内容可以看出，当通用的，原则性的质量保证活动融入了GMP标准后，所有活动变成了具有药品特性的，医药行业特征的“药品生产质量保证”活动，目的更单一化和明确化，那就是确保药品质量稳定、可靠和安全。因此从本质上看，质量保证、质量控制、GMP三者“你中有我，我中有你”，互为因果，密不可分。尽管它们具有不同的范围、不同的目的、不同的动机和不同的结果，但其互补性可以使所有质量管理的职能有效运作，取得内部和外部的足够信任，它们都是以“预防为主要手段“的产品质量的管理方式，这对于药品这个特殊商品来说，就显得格外的重要。质量风险管理对药品实施质量风险管理是新版GMP提出的新理念，这与ICHQ9（《药物风险管理》）相适应。本章“质量风险管理”一节明确了风险管理贯穿于药品从设计到退市的整个生命周期，企业必须根据已有的科学知识及已积累的经验对产品整个生命周期进行质量风险评估，在这个质量风险评估管理过程中，企业采取的方法、措施、形式和文件应与风险的级别相适应。6质量风险管理是质量管理方针，程序及规范在评估、控制、沟通和审核质量风险时的系统应用。本章第十三条明确了质量风险管理的概念和风险管理的过程，还特别强调了质量风险管理的方式，即采用前瞻性管理和回顾性管理两种。质量风险前瞻性管理即对于尚未有药品上市进入流通环节时，可采用前瞻性方式进行质量风险管理，做到事先排除防止。这种方式也可用于项目设计、已经上市药品的工艺变更、供应链变化、生产条件和环境改变等引起的质量风险的管理。质量风险回顾性管理即对已经发生的质量问题，在经过评估、控制、沟通，评审后防止再发生。在药品研发、生产制造、储运流通以及使用过程中常用回顾性管理方式进行质量风险管理。本章第十四条明确了质量风险评估的原性要求。由于对质量风险的识别、分析和评价是很困难且不精确的，因此，相对于获得精确的答案而言，只有依靠掌握有足够知识和具有丰富实践经验的人员对所存在质量风险进行全面的考量及判断，才能真正做到对质量风险的有效防范控制和有效管理。本章第十五条明确指出：“质量风险管理过程的工作、正式程度与文件水平应当与风险水平相一致”。风险管理有理念、系统、工具与方法三个层次的应用。针对不同的风险所用的方法和文件有所不同，即可以根据实际需要，采取正式的（使用公认的工具和/或内部程序，制定风险评估计划、进行风险评估、出具风险评估报告及风险评估审核与批准）或非正式的方法（使用经验性工具和/或内部程序）进行。质量风险管理是对制药行业和监管环境中已有质量规范、要求、标准和指南文件的补充，并未提出高于现有法律/法规的要求（ICH语）。运用质量风险管理方法，可以对在研发和生产过程中潜在质量问题（设计与变更）进行识别和控制，以保证药品质量。可以在生产过程出现质量问题（偏差）时改善决策，以辅助做出更好、更基于可靠信息的最终决定。原则上讲，质量风险管理应当是动态的、反复的、响应变化（如变更与偏差等）的(WHO语)，其管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配(ICH语)，质量风险评估要以科学知识和经验为基础，7最终目的在于保护患者的利益(ICH语)，持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中(WHO语)。实施药品质量风险管理中还要特别注意，质量风险管理的恰当使用有助于企业遵守法律要求（有利于对潜在/显现质量问题的正确处理），但企业不能通过风险评估的方式回避法律要求的义务（例如企业经风险评估后省略必要的工作），风险评估也不能代替企业与药政管理部门之间的沟通（例如企业经风险评估后得出不良反应可以接受的结论而不告知药监部门）