GMP认证检查

GMP认证检查（原料药）梁之江主任药师原国家药品监督管理局药品认证中心2一、原料药1．原料药是化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成，它分为非无菌原料药和无菌原料药两部分。做为加工成药物制剂的主要原料，为确保制剂产品的质量，原料药的精制、干燥（烘干）及包装工序应符合《规范》的要求。2、《规范》第一章总则第二条指出：《规范》是药品生产和质量管理的基本准则。它适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。3二、原料药生产中的特殊要求：1、一般原料药生产厂家同时生产多个品种，为防止污染和交叉污染，对一些特殊品种青霉素类、强致敏性药物、某些甾体化学物、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应符合《规范》（1998年修订）中的相关规定，分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。2、进入原料药无菌操作的人员和物料，必须按规定净化，物料还需进行消毒或灭菌。4二、原料药生产中的特殊要求：3、原料药生产中使用或产生大量的易燃、易爆、有害的物质，生产及贮存的厂房设施，要符合国家有关规定，生产过程中产生的“三废”也要符合国家排放标准。4、原料药生产宜使用密闭设备，密闭的设备及管道可放在室外。如使用敞口设备或打开设备操作时，应具有避免污染的措施，对于难清洗的特定类型设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。5二、原料药生产中的特殊要求：5、使用有机溶剂或在生产过程中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时还要考虑有效的防毒、防爆措施。此时空调净化系统的回风不宜循环使用，防止系统中有机溶媒或有害气体浓度增高而造成的危险。6、对于发酵工艺，应建立发酵用菌种保管、使用贮存、复壮及筛选等管理制度，并应有记录。6二、原料药生产中的特殊要求：7、改变生产品种时，必须对设备进行彻底的清洗，在同一生产线上连续生产同一品种时，如发现有影响产品质量的残留物，在更换批次时，也应对设备进行彻底的清洗。8、原料药的生产中需套用和回收母液时，应对其套用和回收和工艺进行验证，以保证成品质量，并在批生产记录中注明。二、原料药生产中的特殊要求：9、原料药的生产记录应有可追溯性，批生产记录至少从粗品的精制工序开始。连续生产的批生产记录以该批产品各工序生产操作及质量监控的记录为依据。8三、原料药生产环境的划分：1、非无菌原料药的生产中，除粗品或浓缩液、活性炭、溶剂、外包装及其清理等置于一般区域外，其余工序均应设在30万级区域内（即：过滤、结晶、分离、干燥、过筛、混粉、内包装等）9三、原料药生产环境的划分：2、无菌原料药的生产中，除抗生素浓缩液、冻干液、粗品、活性炭、溶剂、玻瓶或铝瓶（包括粗洗）纯化水（包括过滤）、注射用水（包括过滤）及标签和外包装置于一般区域。-反应液过滤（包括无菌过滤）及瓶（和塞）的清洗、清洗和干燥灭菌应放置于10万级净化区；三、原料药生产环境的划分：-抗生素的喷雾干燥、粉碎、过筛、冻干部分的压盖、一般产品的结晶、分离、干燥、洗瓶（塞）的冷却应放置于1万级净化区内；-抗生素的装瓶、冻干液部分的玻瓶定量灌装、半压塞、冻结真空干燥、胶塞全压塞，注入托盘、粉碎、过筛及一般产品的过筛、混粉、装瓶应放置在万级环境下局部百级净化区内。11四、原料药生产管理要点：1、非无菌原料药精制——精滤、结晶、分离、检验干燥——干燥、粉碎、混粉、检验包装——包装材料的处理、包装12四、原料药生产管理要点：精制——精滤：⑴原料药精制前要检查中间体交接单及检验报告单，投料前须核对粗品的批号、数量及质量情况；⑵精制用的原辅料投料量的计算、称量、复核，操作人、复核人均应在原始记录上签名；⑶仪器仪表、计量器具应定期校验，做好记录；四、原料药生产管理要点：⑷原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或抽入洁净区的结晶罐内。严格检查过滤器及滤材是否符合工艺要求，并制订清洗规程，做好记录；⑸随时检查滤液是否澄清。开始收集的滤液须重新过滤，确认无漏炭现象后，方可连续过滤。⑹未进行验证或对成品质量有影响的回收品或母液不得套用，并应单独列批，制订专门的处理方法；⑺生产中使用的有机溶剂回收后专一使用。14四、原料药生产管理要点：精制——结晶⑴按工艺要求，严格控制结晶浓度、温度、酸碱度等工艺参数；⑵根据生产品种不同的具体要求，制定结晶周期及降温曲线等。15四、原料药生产管理要点：精制——分离方法：离心甩滤、板框过滤、溶媒萃取、树脂吸附及浓缩等。⑴制定分离方法及洗涤用溶剂的标准，并定期检测；⑵按工艺要求控制洗涤次数及溶剂用量，保证成品质量；⑶分离有机溶媒或有气味的品种时，为防止溶媒或气味的扩散，应采取相应措施；(4)容器、滤袋、设备和管道必须定期检修、清洗和消毒。16四、原料药生产管理要点：干燥-干燥根据物料性质选用不同干燥方式及设备.（1）凭检验报告单进行物料交接,同时核对批号及数量;（2）严格控制各项工艺参数,定期验证干燥温度的均匀性;（3）采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质，烘布不掉纤维。进烘箱自上而下，出烘箱自下而上，防止异物落入，并定时翻烘。定期清洗烘盘、布，且做好记录。17四、原料药生产管理要点：干燥-粉碎、过筛（混粉）（1）严格检查筛网情况，发现问题及时处理，防止异物。（2）局部防尘，并安装吸尘装置。（3）混粉要均匀。干燥-检验混合后的产品放入待检区，由检验室取样检验。检验合格后按规定进行包装。18四、原料药生产管理要点：3、包装：（1）直接接触药品的内包材应采取适当方法清洁除尘并消毒，储存在与包装同等净化区（室）内；外包装材料也应清洁除尘后进入外包间；认真复核标签及合格证上的各项内容（品名、规格、批号、数量、有效期等），并要有专人妥善保管。四、原料药生产管理要点：（2）定期校验称量衡器，保证装量准确性；完善包装工序记录制度，包括成品包装、工艺卫生监控、标签与合格证使用、包装材料及工具使用管理等。20四、原料药生产管理要点：2.无菌原料药：除达到非无菌原料药的要求外，还须注意：（1）所有设备（结晶罐、离心机、干燥器、过滤器、灭菌、空气过滤设备、水处理系统等）定期维修、保养及验证，设备、工器具及管道定期清洗灭菌，并做好记录；（2）在纯化水、注射用水及药液贮罐的通气口装有不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，防止微生物污染。在净化区内避免使用易散发尘粒或纤维的物料及用具，要严格控制进入净化区内的人数。21四、原料药生产管理要点：（3）不能使用以石棉为过滤介质，如必须使用时，须再经孔径为0.22μm的滤膜过滤。内包材清洗后，须用注射用水冲洗，并在4小时内灭菌，且在24小时内使用，同时要具备防止污染措施。（4）应采用不锈钢双扉式电热烘箱灭菌，并应定期进行灭菌有效性及温度均一性的验证。（5）纯化水、注射用水的贮罐及管道等设备定期清洗、消毒，并做好记录。（6）所有容器应有状态标志。22五、质量控制要点及质量控制项目：指精制、干燥（烘干）、包装三部分1、制水：纯化水—电导率、《中国药典》全项注射用水—pH、氯化物、铵盐、《中国药典》全项※用于无菌原料药时，每天监控细菌内毒素及微生物※《中国药典》全项包括：pH、氯化物、碳酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、CO2、易氧化物、不挥发物、重金属。23五、质量控制要点及质量控制项目：2、精制：粗品：理化指标。压滤液：澄明度或澄清度。结晶：浓度、温度、pH。分离：洗涤溶剂量、甩滤时间、洗涤次数。3、干燥（烘干）：湿品：理化指标。干燥设备：温度、时间、压力。粉碎过筛：筛网。容器：清洁度。24五、质量控制要点及质量控制项目：4、灭菌：灭菌柜：温度、时间、装载方式、数量、记录。瓶子：澄明度、清洁度。胶塞：清洁度。5、包装：在包产品：数量、批号。标签：内容、数量、使用记录。装桶（箱）：数量、合格证、标签。五、质量控制要点及质量控制项目：6、生产环境：30万级操作间（室）：温度。湿度。含菌浓度。含尘浓度。26六、验证工作要点：原料药精制、干燥、包装验证工作对象及要求。1、厂房及辅助系统：#纯化水系统：供水能力达到设计要求，水质符合《中国药典》标准。#注射用水系统：除上述纯化水系统要求外，须做澄明度检查。#净化空调系统：高效过滤器检漏、风速、风压、压差。#生产厂房：布局及气流方向、温湿度、照度、洁净度。#纯蒸汽系统：其冷凝水达到注射用水标准。27六、验证工作要点：2、无菌环境保证系统：#消毒剂：用量、更换周期、灭菌效果。#甲醛消毒系统：用量、浓度、温湿度、持续时间条件及可靠性。#紫外线消毒系统：有效性。#更衣规程培训：合格证。六、验证工作要点：3、灭菌系统：#干热灭菌除热原系统：热分布、热穿透试验及生物指示剂试验。#湿热灭菌柜系统：热分布、热穿透。#环氧乙烷灭菌釜：残留量的测定。29六、验证工作要点：4、设备#无菌过滤设备：过滤效果、过滤介质、过滤器完整性测试。#干燥设备：均一性。#清洗验证：清洗方法、清洗效果。#喷雾干燥器：灭菌、空气原质量、喷雾环境。六、验证工作要点：5、清洗及除热原过程#洗瓶：微粒、澄明度。#在线清洗系统：最后淋洗水测定符合《中国药典》要求。#设备部件清洗系统：同上。符合《中国药典》要求。31六、验证工作要点：6、工艺#生产全过程验证：生产工艺的重现性。#个别关键工艺参数：工艺参数的确定。#成品均一性，测定单位包装成品质量项目数据、统计分析。#不合格品返工：确定其处理工艺。六、验证工作要点：#原辅料变更：做小试、主要原辅料变更时须进行验证。#生产工艺变更：与原工艺的对比、验证。#检验方法验证：确定环境、仪器设备检验方法的适用性，并与原工艺的检验方法做对比。33七、原料药、无菌原料药认证检查项目1、原料药、无菌原料药认证检查项目共158项，其中关键项目32项，一般项目126项。2、结果评定：通过GMP认证：严重缺陷0项，一般缺陷≤25项。限期6个月整改后追踪检查：严重缺陷0项，一般缺陷26–51项。严重缺陷≤3项，一般缺陷≤25项。不通过GMP认证：严重缺陷≤3项，一般缺陷＞25项。严重缺陷＞3项。34八、原料药认证的重点检查项目：1、企业是否建立药品生产和质量管理机构，并明确各级机构和人员的职责（0301）；2、生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任（0502）；3、进入洁净室（区）的空气是否按规定净化（1501）；4、洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封（1601）；35八、原料药认证的重点项目5、洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地（1801）；6、10，000级洁净区使用的传输设备是否穿越较低级别区域（1902）；7、洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向是否合理（1903）；36八、原料药认证的重点项目8、生产β-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统（2002）；9、生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施，独立的空气净化系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否经净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口（2001）；37八、原料药认证的重点项目10、避孕药品生产厂房与其他药品生产厂房是否分开，是否装有独立的空气净化系统，气体排放是否经净化处理（2101）；11、生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护、清洁措施，清洁程序是否经过验证（2102）；12、注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物污染的措施，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放（3402）;38八、原料药认证的重点项目13、储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀,管道的设备和安装是否避免死角、盲管，储罐和管道是否规定清洗、灭菌周期（3403）；14、物料是否符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准（3901）；15、不合格的物料是否专区存放，是否