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2011-04-221GMP（2010年修订）条款解读山东司邦得制药有限公司孟令允2011-04-222厂房与设施第四章42011-04-223目录本章修订的目的《厂房与设施》的主要内容与98版相比主要的变化关键条款的解释2011-04-224本章修订的目的厂房与设施是药品生产的重要资源之一,需要根据药品生产不同产品剂型的要求,设置相应的生产环境,最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好的生产条件。企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能能够满足预期要求。2011-04-225《厂房与设施》的主要内容厂区的选择、设计厂房与设施的维护管理必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能2011-04-226与98版相比主要的变化增加厂房与设施的总的设计原则根据不同区域需求规定基本要求关键的洁净设施的设计原则的变化2011-04-227第一节原则2011-04-228厂房与设施的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。厂房设施设计和建造都必须由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。2011-04-229第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。新增条款提出厂房选址、设计、建造与维护总的控制原则，防范风险的发生。厂房选址设计布局、建造改造的要求2011-04-2210第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。新增条款增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业所处周边环境是否远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。厂房选址2011-04-2211第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。完善条款在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求厂区内的主要污染来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向2011-04-2212—生产环境整洁—地面、路面、运输等不应对药品生产造成污染—生产、行政总体布局合理—人流物流互不干扰整体布局2011-04-2213第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。完善条款根据原98版规范第四十八条款基础上，提出对厂房定期维护的管理要求厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。—维修活动不得影响药品质量；按SOP对厂房进行清洁和必要消毒厂房维护2011-04-2214第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。新增条款增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持相关设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水系统、HVAC机组等。—照明、温度、湿度、通风—确保生产、贮存的产品质量及设备性能不受影响必要设施2011-04-2215第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免物料、产品造成污染。完善条款在98版规范第十条款基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求。—强调措施的有效性—防爬虫带设计—不管采用何种措施，都不得对药品质量带来风险昆虫动物禁止入内2011-04-2216第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。新增条款配合本规范第33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的必要控制要求强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。—不得直接通过生产区、贮存区、质量控制区—谁批准？质量、生产负责人都可以严格准入制度2011-04-2217第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。新增条款增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。—厂房、公用设施、固定管道竣工、改造后图纸—资料信息与现场一致—变更控制的要求保存图纸资料2011-04-2218第二节生产区2011-04-2219生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要;生产厂房的设计从设施布局、HVAC、关键操作间的设置；企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染；生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准；生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。2011-04-2220第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品特性、工艺流程及相应洁净级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专门和独立的厂房、生产2011-04-2221第四十六条（续）设施和设备。青霉素类药品产尘量在的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；2011-04-2222第四十六条（续）（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不得影响的非药用产品。完善条款本条款根据98版规范第九条、第二十条、第二十一条等三个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆、规定较为分散的情况，修订为一个条款。增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成2011-04-2223分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。对于需独立设施和独立设备生产产品类型重新进行了划分。对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：—专用和独立的厂房、设施和设备；—专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开；—应当使用专用的设施和设备；也可以采用阶段性生产或保护措施。2011-04-2224第四十七条生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错；完善条款本条款根据98版坻第十二条的基本原则重新进行了语音表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。同时强调生产区和贮存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预放。2011-04-2225生产区和贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算和预留，应考虑一下几点：—原材料：必须的接收和暂存间以及物料运输、存放空间；—生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装产品和包装；—成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间；—废弃物料：原料和成品。—空间要求—确保设备、物料有序存放生产区、贮存区2011-04-2226第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。2011-04-2227第四十八条（续）口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。完善条款根据98版规范第十五条、第十六条、第十七条有关洁净生产区洁净等级、区域压差、温湿度条件等控制要求，合并为一个条款进2011-04-2228行系统描述，主要变化如下：—对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；—对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑到压差计的误差范围，同原来规范规定的“5Pa”修订为“10Pa”，以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。洁净生产区的环境空气指标一般包括：—质理（每立方米的尘埃粒子数）—风速—气流组织形式—压差—温度和湿度2011-04-2229生产区域的洁净级别按照ISO14644标准划分原则，设置为A/B/C/D四个级别。其设置、划分原则、监测要求在附录一：无菌制剂第三章“洁净度级别及监测”中有系统介绍。对于口服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：—渗透防止未经处理的空气成为污染源；生产厂房应维持与外界成正压状态；生产厂房应密闭。2011-04-2230—交叉污染控制合理的梯度压差；也可以通过置换方式（低压差、高流量）、压差方式（高压差、低气流）或物理屏障方式实现防护功能；—温度与相对湿度控制—粉法控制—排出气体（废气）中的粉法处理。2011-04-2231第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。完善条款根据98版规范第十一条重新进行了描述，删除了“墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘的积聚和便于清洁”。洁净区内表面设计要求2011-04-2232第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部件，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。完善条款根据98版规范第十三条有关洁净区墙壁与设备、管路连接处装修要求的条款，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良