糖尿病的调脂

糖尿病的调脂治疗策略北大医院内分泌科贾培红★糖尿病血脂异常的特点★糖尿病的调脂治疗策略★糖尿病患者调脂治疗的首选——氟伐他汀★病例分享内容提要糖尿病血脂异常的特点——脂质三联症脂质三联症（致动脉粥样硬化血脂谱），在糖尿病患者比非糖尿病患者多见2～3倍。★高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）★LDL亚型小而密LDL（Sldl）比例★甘油三脂（TG）ADA,DiabetesCare,2001,24supple1,s33~s43徐成斌，糖尿病血脂异常治疗进展，中国医刊，2004，39（9，5～7）LDL-C水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略...小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病LDL颗粒增加LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL颗粒LDL颗粒数目apoB浓度低冠心病危险高小而密的LDL结合更多的apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.apoBLDL-C糖尿病性高脂血症同样的LDL水平，TG可影响亚型分布，使LDL3LDL-C3.5mmol/lTG1.6mmol/lLDL-C3.5mmol/lTG2.6mmol/lLDL1LD2LD31.41.50.6LDL1LD2LD30.81.01.7混合性高脂血症(TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加203050大，低密度中间密度小，稠密301555正常血脂混合性高脂血症在总LDL量中的比例DejagerSetal.,JLipidRes.1993;34:295-308.糖尿病,低HDL,炎症促进动脉粥样硬化形成示意图CurrOpinLipidol,Jun2004;15(3):269-78.糖尿病前期低HDL-C其他危险因子动脉粥样硬化基因肥胖饮食基因激素饮食药物炎症基因,感染,自身免疫,各种疾病,肥胖HDL抗动脉粥样硬化机制高密度脂蛋白（HDL）逆向胆固醇转运（RCT）保护内皮功能抑制白细胞黏附调节血凝与纤溶抑制血小板聚集与活化抗脂质氧化抗动脉粥样硬化国外医学，心血管疾病分册，2004，31（5），150－152HDL-C的降低也与冠心病的发生有关Framingham研究冠心病的相对风险KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A-90A.0123LDL-C220mg/dlLDL-C160mg/dlLDL-C100mg/dl(mmol/L)(5.7)(4.1)(2.6)HDL-C250.65350.90(mg/dl)(mmol/L)451.16551.42651.68751.94852.20以LDL为靶点的时代并未过去，以HDL为靶点的时代即将到来降低LDL升高HDL抗动脉粥样硬化，必须双管齐下抗动脉粥样硬化，必须双管齐下★糖尿病血脂异常的特点★糖尿病的调脂治疗策略★糖尿病患者调脂治疗的首选——氟伐他汀内容提要糖尿病调脂治疗策略危险分层、目标防治综合调整、长期坚持在改善生活方式*及控制血糖基础上，使用调脂药物达到血脂靶目标。糖尿病调脂治疗策略*包括饮食调节、运动、减轻体重危险分层，LDL-C的治疗切点LDL-C切点TC切点正常低危患者中危患者高危患者极高危患者中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.重度高胆固醇血症边缘升高130mg/dl(3.37mmmol/l)升高危险分层治疗目标血脂分层80mg/dl(2.07mmol/l)100mg/dl(2.59mmol/l)160mg/dl(4.12mmol/l)200mg/dl(5.18mmol/l)300mg/dl(7.76mmol/l)240mg/dl(6.62mmol/l)200mg/dl(5.18mmol/l)LDL-C100mg/dl目标值目标值目标值ADA,NCEPHDL-C40mg/dlTG150mg/dl非-HDL-C130mg/dlADANCEPADADiabetesCare2004:27(suppl1):S68-71NCEPATPIII.JAMA2001;285;2486-97第一目标第二目标ADA和NCEPATPIII对糖尿病脂质异常的管理目标调脂药物的首选他汀类药物糖尿病调脂治疗策略★糖尿病血脂异常的特点★糖尿病的调脂治疗策略★糖尿病患者调脂治疗的首选——氟伐他汀内容提要氟伐他汀有效对抗动脉粥样硬化进展及恶化氟伐他汀降脂效应非降脂效应HDL↑LDL↓TC↓抗氧化效应抗炎效应抑制细胞增殖免疫抑制调节内皮及血管舒缩功能抑制血栓有效对抗动脉粥样硬化氟伐他汀降脂效应氟伐他汀降脂效应示意图fluvastatin氟伐他汀降脂效应临床试验氟伐他汀可显著升高HDL-C达21％CMBallantyne,FPazzucconi,XPinto,etal，ClinTher:2001;23:177-192氟伐他汀不仅有效降低LDL,更显著升高HDL药物LDL-CHDL-C甘油三酯氟伐他汀80mg-38％+21％-31％普伐他汀40mg-34％+12％-24％辛伐他汀40mg-41％+9％-18％阿托伐他汀20mg-43％+9％-26％他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较氟伐他汀80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和ApoA-1氟伐他汀80mg(n=50)阿托伐他汀20mg(n=50)BevilaquaMaruizioetal.CurrentTherapeuticResearch2004Vol65,330－344.5-3-212-4-202468101214(%)HDL-CApoA-I与阿托伐他汀相比，p0.01结果051015202530VIL-1L-2L-3L-4L-5L-6051015202530VIL-1L-2L-3L-4L-5L-628%密度密度ApoB(mg/dL)安慰剂（n=39）基线氟伐他汀（n=31）基线8周8周来适可显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分氟伐他汀显著改善低HDL-C患者冠脉MLD与安慰剂相比，氟伐他汀改善不同HDL-C患者MLD分析InfluenceofLowHDLonProgressionofCoronaryArteryDiseaseandResponsetoFluvastatinTherapy，Circulation.1999;99:736-743.)MLD,minimumlumendiameter,最小管腔直径0.2740.065P=0.010.0360.083n＝43n＝25HDL35mg/dln＝128n＝143HDL=35mg/dl0.3200.2800.2400.2000.1600.1200.0800.0400.000安慰剂氟伐他汀MLD减小幅度进展（mm）氟伐他汀显著降低患者LDL-C水平糖尿病患者及非糖尿病患者服用氟伐他汀后LDL-C水平显著降低0.60.40.20.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.001234无糖尿病－安慰剂无糖尿病－氟伐他汀糖尿病－安慰剂糖尿病－氟伐他汀LDL-C变化（mmol/L）年6周时AmHeartJ2005;149:329-35氟伐他汀降低糖尿病患者MACE风险51％AmHeartJ2005;149:329-3512345时间（年）10095908580757065600无糖尿病－安慰剂（n＝751）无糖尿病－氟伐他汀（n＝724）糖尿病－安慰剂（n＝82）糖尿病－氟伐他汀（n＝120）糖尿病患者服用氟伐他汀后其无MACE事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间AmHeartJ2005;149:329-35AmHeartJ2005;149:329-35氟伐他汀显著提高糖尿病患者的生存时间糖尿病患者服用氟伐他汀后其无冠心病事件发生率优于服用安慰剂的非糖尿病患者01234100959085807570656055500无糖尿病－安慰剂（n＝751）无糖尿病－氟伐他汀（n＝724）糖尿病－安慰剂（n＝82）糖尿病－氟伐他汀（n＝120）时间（年）氟伐他汀非降脂效应临床试验TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism，2004，89(3):1153–1159氟伐他汀有效改善2型糖尿病患者PAF-AH，对抗动脉粥样硬化PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶PAF-AH，与CAD风险(AS)密切相关氟伐他汀，有效改善糖尿病患者PAF-AH,对抗动脉粥样硬化50-5-10-15-20-250.4-22.8***n=3639P0.001PAF-AH(mean)[IU/L]变化百分比(%)12108642034546452658511092.39(0.22-25.81)2.75(0.24-31.19)10.58*(1.16-96.24)P=0.0361.Qrtl2.Qrt3.Qrt4.Qrt相对CAD风险PAF-AH[IU/L]ArteriosclerThrombVascBiol.2005;25:327-333氟伐他汀有效抑制平滑肌细胞增生2型糖尿病高脂血症患者中，氟伐他汀抗氧化效应更强Endocrinejournal,2005,52(2),259-264*3,5,7-cholestatrieneinerythrocytemembrane,acholesteroloxidationproductinhuman3,5,7-cholestatriene**与未用他汀组相比，p0.052型糖尿病高脂血症患者，他汀类抗氧化效应分析0.40.350.30.250.20.150.10.050未用他汀组普伐他汀或辛伐他汀组氟伐他汀组氟伐他汀安全性证据氟伐他汀安全性高，更适合糖尿病患者氟伐他汀，与多种降糖药联合应用，没有相互作用代谢途径独特，确保极少发生药物间相互作用•与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用•BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564•CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物•心血管药物(贝特类，烟酸.氯吡格雷钙离子拮抗剂，华法令，地高辛)•抗菌药(克拉霉素、红霉素)•抗哮喘药物(茶碱)•免疫抑制剂(环孢素)•胃肠道药物(奥美拉唑)辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀不良反应药物积聚氟伐他汀的途径较危险的途径CYP4503A4CYP4502C9FDA:氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环内酯类抗生素唑类抗真菌药药物种类氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277.•ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–16903737来适可与贝特类合用，显示良好的安全性•FarnierMetal.AmJCardiol2003;91:238–240*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).†各治疗组间的差异不具有统计学意义(P=0.5603).所有研究治疗事件48周48周所有研究安慰剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5正常上限*贝特类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可®单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/18