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糖尿病性神经病的生化代谢的障碍与发病机制蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科（200040）糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神经生化代谢异常。主经叙述与治疗相关的内容神经营养物、轴突转运和基因表达受损蛋白和脂肪氧化和亚硝基化过氧化物累积细胞内蛋白糖基化细胞外基质和血浆蛋白糖基化还原酶抑制微小血管阻塞和缺血糖尿病性激素应激和非神经元脂肪分解VEGFTGG-βNF-KB基因过表达NADPH氧化酶过多血流减少，动脉硬化血管阻塞和周围炎症反应受其介导的反应半衰期延长腺粒体呼吸NADPHNADP+山梨醇葡萄糖三羧酸6磷酸果糖已糖通路糖分解糖基化前体二酰基甘油pkcNADHNAD+PAI-1TGF-βAGEreceptoractivationPAI-1血浆原性激活抑制因子-1氧化应激和糖尿病神经病神经营养因子（NGF）、neurotrophin-3（NT-3）、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因子减少造成神经病。神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索转运受累，此作用减少，不利于神经再生。神经生长因子的缺乏，神经再生障碍在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记的亮氨酸变成蛋白减少40％。神经蛋白合成减少所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。轴突转运（axonaltransport）指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。慢转运指以0.2～20mm/d速度，从胞体向轴突终末的单向顺行运输。按运输速度分为三类：慢成份a、慢成份b和慢成份c。转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。快转运转运速度为20～400mm/d，包括从胞体内轴突末端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。按运输物质不同也有快慢之分：转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、酶、营养因子等。轴浆转运的障碍糖尿病神经病中的轴浆转运损害1.慢转运延迟肌动蛋白、微量蛋白(αβ)神经丝三聚体等延缓慢成份a比慢成份b损害更严重。慢成份a可减慢60%实验动物的坐骨神经视神经中受损2.逆向快转运减慢疾病早期有逆向快转运减慢后期并不影响，损害有自限性顺行快转运不影响乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子，6-磷酸果糖激酶减慢不影响的物质：乙酰胆碱酯酶去甲肾上腺素：DA-β-羧化酶Na+-K+-ATP酶增速物质：P物质生长抑素神经递质作用疼痛性糖尿病神经病:血浆中去甲肾上腺素增多与疼痛的程度呈正相关。高血糖抑制Ach能转递，抑制AchE、AchTE。给予胰岛素可改善。疼痛性糖尿病神经病CSF中β-内啡肽下降，与疼痛程度无关。鸦片样肽-促黑素-促皮质原无变化。神经肌醇代谢障碍实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22%，肌醇的磷酸化减少40%。肌醇减少使运动传导速度延迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常一.髓鞘损害：实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋白组成无变化Schwann细胞合成蛋白受累，给予胰岛素髓鞘蛋白的合成率增加。结间部髓鞘膜内颗粒减少。二.高同型半胱氨酸血症：影响甲基B12和叶酸的转甲基通路，使MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。半乳糖半乳糖神经酰氨半乳糖神经酰氨神经酰氨转移酶（CGT）三.实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆尾功能阈值增加。神经酰氨四.中性半胱氨酸蛋白酶家系中的CalpainⅠ和Ⅱ,前者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。静息时CalpainⅡ是酶原异二聚体形式存在。与Ca和Ca调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离蛋白活化，活化的CalpainⅡ降解神经丝，细胞骨架蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细胞骨架重建中十分重要。正常坐骨神经CalpainⅡ极少量激活，但DPN模型鼠中CalpainⅡ的mRNA和蛋白减少与变性病一样造成神经损害。用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的CalpainⅡ的mRNA和蛋白增加、神经传导、超微结构摆尾阈值下降。疼痛性DPN离子通道变化实验鼠中神经的T型Ca2+功能上调，Ca2+内流入细胞，造成损害。实验鼠中神经的Na+通道变化，造成疼痛，调控Na+通道的药物可改善疼痛。糖尿病神经病的分类与临床表现蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科（200040）一.糖尿病性神经病的重要性糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病十分罕见。其中糖尿病神经病尤为多见。依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病。Bansal等（2006）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增长而增加。糖尿病患者经25年的随访，其周围神经的发病率从7.5%增加到25%。糖尿病神经病依其诊断方法不同，其患病率也不尽相同。临床症状分析和评估最多达47%。从电生理评估可达90%之多。钟学礼等（1982）报道糖尿病在糖尿病患者中占90%，其中周围神经病为85%、自主神经病为56%。印度南部19.1%的Ⅱ型糖尿病中有周围神经病。有糖尿病后心脏自主神经病患者易发生隐源性心肌硬死、而且生存期短。有自主神经病患者5～10年中有25～50%死亡。二.病理分类和表现按损害神经的不同解剖部位：糖尿病性单根周围神经病、多根周围神经病、神经丛、神经根、末梢神经和自主神经病等从组织学各角看可累及周围神经中的髓鞘的小纤维和大纤维，呈现不同的临床表现。糖尿病周围神经病理上有早期的节段性脱髓鞘，轴索损害十分轻。到晚期才有轴索损害，晚期才称为髓鞘轴索性神经病。也有单以轴索损害为主的神经病。累及不同的周围神经中的不同纤维。从临床上糖尿病性神经病可以仅有感觉损害的感觉性神经病；以感觉-运动障碍性神经病或以运动障碍症状的运动性神经病。表1糖尿病周围神经病的临床分类（Bansal2006）一。对称性多发性神经病糖尿病多发性神经病疼痛性植物神经病恶病质消瘦性疼痛性神经病（painfuldistalneuropathywithweighloss“dibeliccachexia”）胰岛素性神经炎酮症酸中毒后多发性神经病葡萄糖耐量异常性多发性神经病糖尿病性慢性炎性脱髓性多发性神经病二．非对称性周围神经病神经根和丛性周围神经病（Radiculoplexoneuropathies）腰骶段胸段颈段单根周围神经病腕部神经病肘部尺神经病腓骨小头腓神经病颅神经病糖尿病性近端神经病表2糖尿病植物神经病的临床表现心血管系统：心动过速、心率变异、疼痛性心肌梗死、直立性低血压等胃肠道系统胃肠功能紊乱、胃张力低和排空时间延长、便泌/腹泻、腹胀等泌尿生殖系统神经源性膀胱、阳萎、性欲减退、尿失禁等其它：出汗障碍、关节痛、瞳孔缩小、怕热、阿罗氏瞳孔等糖尿病性神经病的临床表现糖尿病性远端型对称性多发性表现四肢肢远端对称Distalsymmetricalpdyneuropathy。平均发病年龄59±9岁，男:女约为2:1，糖尿病程为12±7年。手套、袜子样感觉障碍，四肢腱反射减低右消失，其中以髁反射几乎均消失或明显减退，下肢振动觉障碍或消失。在糖尿病性感觉性多发性神经病有感觉性共济失调，出现共济失调步态和Romberg征阳性。合并有四肢远端的肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失或明显减退。病程长久者四肢远端常有皮肤发冷、色素沉着、干燥等营养障碍。晚期严重病例有神经源性关节、缺血性坏疽和足部溃疡。足部溃疡和坏疽可以致死，这种坏疽发生率仅为0.3%。一旦损害轴索后，分为大纤维神经病（largefiberneuropathy）和小纤维神经病（Smallfiberneu-ropathy）。大纤维神经病的临床特点是痛觉、触觉、压觉、振动觉和关节位置觉均消失。晚期出现感觉性共济失调。神经传导速度缓慢。可影响肌力，日常活动能力下降、生活质量降低。小纤维神经病有烧灼样疼痛，痛温觉减退。常伴有明显自主神经损害的表现。神经传导速度正常。疼痛性多发性神经病5.6%～10%糖尿病患者有强烈的持续性疼痛。在大腿小腿或远端有闪电样疼痛。在活动、抚摸、接触衣服等使疼痛加重，十分难受。诉述犹如闪电痛。夜上加重。不对称性近端糖尿病性神经病又称糖尿病性近端神经病。均发生于老年患者（50岁以上）大多发病前并不知道有糖尿病，神经疾病发现后才确诊为糖尿病。Ⅱ型糖尿病合并本征比Ⅰ-型多见。糖尿病性肌萎缩44例糖尿病性近端神经病的临床表现（Melinda.1997）临床表现例数临床表现例数临床表现例数男:女25:19平均年龄(岁)63.1±9.6糖尿病类型T1DM4T2DM40平均糖尿病(6月)的病程132.4±125.4治疗病例数和治疗时程(月)胰岛素10(132.3±125.5)口服降糖药16(80.6±80.6)胰岛素+口服降糖药9无治疗和不明9视网膜病10肾病7脑血管病4周围的脑病5病前患有糖尿病神经病19疼痛28临床有周围神经病依据44膝反射：双侧消失或减退42单侧消失1正常1髁反射：双侧消失或减退42单侧消失或减退2异常的感觉体症40（下肢24，上下肢16）神经损害评分（NIS）46.2±20.6植物神经损害评分(CASS)7.78±2.15糖化血红蛋白(%)4.4±2.9注:CASS为Compositeautonomicscoringscals(Low.1993))NIS为neurologicimparimeutscore.(DYCK1993)单侧糖尿病性肌萎缩表现的糖尿病性神经根神经丛病急性起病。以单侧下肢为多见。出现一侧下肢近端无力。逐渐加重，严重时有肌萎缩。累及的下肢的膝髁反射可消失或减退。无Babinski征。脑脊液中蛋白含量可以增高。周围神经活检有轴索变性。肌电图示神经根或丛的损害。病情可自限，预后较好。Krendel等（1995）报道的5例病例，而且认为也是以脱髓鞘的周围神经病的表现[9]。但是Melinda等并没有发现此类病例，故认为是一种十分罕见的糖尿病性周围神经病的临床类型。慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎6．胰岛素性神经炎（insulinneuritis）又称急速控制血糖后的急性疼痛性神经病（acutepainfulneuropathy）。发病于血糖高达18mmol/L以上的依赖胰岛素型或非依赖胰岛素型的糖尿病。患者用胰岛素治疗血糖迅速恢复正常范围后约5周（2～8周）,出现肢体疼痛。疼痛以下肢为主，十分严重。呈烧灼样疼痛，可伴其它异常不适感觉，晚上或衣被触摸后疼痛加重。体检时感觉可正常或有轻微的下肢远端触觉、温觉等浅感觉减退。除髁反射消失外，无肌力减退，肌萎缩表现。周围神经传导速度正常。周围神经活检有慢性神经损害和再生；也可有神经外膜的血管病变的表现如小动脉减少、扭曲或动静脉瘘和新生血管。7．葡萄糖耐量异常性多发性神经病Singleton等（2001）报道89例原因不明的多发性神经病患者均同时伴有空腹血糖、糖化血红蛋白（Alc）或OGTT的糖耐量异常的三项中一项。其中28例（31%）最后证实为糖尿病。15例糖耐量异常的患者中肯定有疼痛性感觉性神经病7例，感觉运动性神经病8例。89例中的46例最后否定患有糖尿病。糖耐量异常伴有的周围神经病是早期轻型的糖尿病神经病。因为OGTT异常是糖尿病的十分危险因素，OGTT异常的患者必须做周围神经检查。患者腓浅神经传导速度，波幅变化以及症状的变化均比糖尿病神经病轻。OGTT异常伴发的周围神经病的中以小纤维损害为主的感觉性神经病和感觉运动性神经闰为主。糖尿病周围神经病中以大纤维感觉神经病为主。见表4。OGTT周围神经病和糖尿病神经病理关系OGTT情况小纤维损害为主的感觉神经病大纤维感觉神经病感觉运动性神经病糖耐量异常n=26(%)11(42.3)4(15.3)11(42.3)糖尿病n=15(%)1（6.67）5(33.3)9(60)8．非对称性单根或多根周围神经病下肢以坐骨神经及股神经为多见。上肢以臂丛神经、正中