非线性药物动力学非线性动力学参数的估算

第十一章非线性药物动力学第一节概述第二节非线性药物动力学方程第三节非线性消除过程血药浓度与时间的关系及参数计算第十一章非线性药物动力学线性药物动力学基本特征：血药浓度与体内药物量（包括组织间转运量）成正比。线性药物动力学的基本假设(1)吸收速度:零级或一级速率过程;(2)药物分布相：很快完成(与消除相相比);(3)药物体内消除：属一级速率过程。第一节概述第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述药物转运的速度过程0级速度过程1级速度过程非线性速度过程(M-M方程)速度式C-t关系C=-kt+C0logC=-kt/2.303+logC0半衰期t1/2=C0/2Kt1/2=0.693/KkdtdCCKCVdtdCmm.kCdtdCmmVKCt2386.102/1tKVCKCCCmmm303.2lg303.2lg00第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述药物转运的速度过程CC0t-klgClgC0t-k/2.303消除速度常数（-dC/dt）VmKm血药浓度(mg/ml)第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述线性动力学血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关非线性动力学Dose-dependantPK动力学参数与剂量有关存在饱和现象AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述引起非线性药物动力学的原因与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程。与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程。与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程。酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述体内过程原因吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用第十一章非线性药物动力学一、非线性药物动力学现象第一节概述第十一章非线性药物动力学二、非线性药物动力学的特点药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大AUC和C与剂量不成正比其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成和比例受剂量的影响第一节概述第十一章非线性药物动力学二、非线性药物动力学的特点第一节概述第十一章非线性药物动力学三、非线性药物动力学的识别第一节概述静脉注射(高、中、低三个剂量),得到不同剂量在各个取样点的血药浓度-时间对应数据。(1)血药浓度-时间曲线,三条曲线相互平行表明在该剂量范围内为线性过程；反之为非线性过程。(2)每个血药浓度值除以相应的剂量,将这个比值对t作图,若所得的曲线明显不重叠存在某种非线性。(3)AUC分别除以相应的剂量,如果所得各个比值明显不同,则可认为存在非线性过程。(4)将每个浓度-时间数据按线性模型处理,计算各个动力学参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显地随剂量大小而改变,则可认为存在非线性过程。第十一章非线性药物动力学一、Michaelis-Menten方程米曼氏方程：酶参与下的物质变化动力学过程。CKCVdtdCmm.第二节非线性动力学方程Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速率；Km：药物在体内的消除速度为Vm一半时的血药浓度。第十一章非线性药物动力学一、Michaelis-Menten方程第二节非线性动力学方程非线性动力学过程药物在酶或载体参与下完成药物的体内过程-ADME。特定的酶或载体参与,专属性强,参与的酶或载体数量有限。反应物量增加到一定程度时,形成反应能力饱和。药物的生物转化和主动转运过程都有酶或载体参与。第十一章非线性药物动力学二、Michaelis-Menten方程的动力学特征第二节非线性动力学方程mmddCCKVt时，mmmddVCKCCtK时，零级动力学一级动力学-dC/dtCKm为零级速率过程为一级速率过程CKCVdtdCmm.第十一章非线性药物动力学二、Michaelis-Menten方程的动力学特征第二节非线性动力学方程设：Km=10mg/ml,Vm=2mg/ml.hCKVdtdCmm.mVdtdC第十一章非线性药物动力学一、血药浓度与时间关系第三节血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCKCCCmmm303.2lg303.2lg00CKCVdtdCmm.itVCKCmm.ln积分t=0时，C=C000lnCKCimCCVKVCCtmmm00ln整理常用对数dtVdCCKdCmm..第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算1.以血药浓度变化率求Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算瞬时速度以平均速度表示C以平均血药浓度C中表示mmmVCVKtC1./1中CKCVdtdCmm.1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算1.以血药浓度变化率求Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算Lineweaver-Burk方程式：mmm11ΔΔKCtVCV中mmmΔΔCCKCtVV中中mmΔΔΔ()ΔCCtVKtC中Hanes-Woolf方程式：Eadie-Hofstee方程式：第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算1.以血药浓度变化率求Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算1.以血药浓度变化率求Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算mmmVCVKtC1./1中Km=5mmol/mlVm=3mmol/(mL•min)第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCKCCCmmm00lnln曲线尾段为直线，将其外推与纵轴相交，可得时间为零时的截距lnC0*：单纯非线性消除符合单室模型特征的药物血药浓度-时间方程:tKVCCmm*0lnln第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算2.用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算tKVCtKVCKCCmmmmm*000lnln0*00lnCCKCCm因C0»C：故C0–CC0)/ln(0*00CCCKmVm=斜率×Km第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算第三节血药浓度与时间关系及参数的计算Eg.某药具单室模型和单纯非线性消除，静脉注射得数据时间(h)011.53030.56060.590C(mg/ml)400396.1394.2283.4281.5168.7166.859.12时间(h)90.5110110.5118122126130C(mg/ml)57.44.624.010.290.05990.01220.002457求该药非线性消除动力学参数Km及Vm.mmmVCVKtC1./1中第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算第三节血药浓度与时间关系及参数的计算TimeC(ug/ml)CtC/tCtC中1/C中0400.001396.101.900.503.800.2632395.150.00252.48830.25241.5394.200.26320.00350.01980.002130283.401.900.503.800.2632282.450.00600.99980.004030.5281.500.29240.017215753.15483.000060168.701.900.503.800.8292167.750.231760.5166.809059.121.710.503.4258.27Slope=2.48890.557.41Intercep=0.25241104.620.600.501.214.32110.54.01Km=slope*VmSlope/I09.86ug/ml1180.29Vm=1/I03.96ug/ml.h1220.061260.01Y=2.49X+0.251300.00(1)第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算第三节血药浓度与时间关系及参数的计算0.0000.1000.2000.3000.4000.5000.6000.7000.8000.9000.0000.0500.1000.1500.2000.250Y=2.49X+0.25，r=0.9998(1)第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算第三节血药浓度与时间关系及参数的计算(2)tClogC1180.29-0.5375-0.172719.84751220.06-1.22230.00040.049471260.01-1.91510.999990.003571300.00-2.60961876732Y=-0.1727X+19.85)/ln(0*00CCCKmVm=斜率×Km119.0.10)40010038.7ln(400mlgKmm11..98.3hmlgKVmmm斜率198475.001010C第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算'mssmssVCRKC'mssssmVCCKR'mmssKRRVC以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为以R对R/Css回归，截距为，斜率为Km'mV'mV（1）第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算（2）直接计算：R1和R2分别为给药速度Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度111ssmssmCKCVR222ssmssmCKCVR221112ssssmCRCRRRK第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算Eg.3一患者服用苯妥英钠，每天给药150mg的稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药300mg达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。求该患者的苯妥英钠的Km和Vm值。欲达到稳态血药浓度为11.3mg/L时，每天服用剂量？第十一章非线性药物动力学二、非线性动力学参数的估算（一）Km及Vm的求算：根据-dC/dt求算3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度Css计算km,Vm第三节血药浓度与时间关系及参数的计算1221112.3.271.253006.8150150300