原位凝胶

智能高分子材料在原位凝胶中的应用一、原位凝胶(insitugels)定义溶液状态给药,在用药部位对外界刺激发生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,形成半固体凝胶关键：“智能型”高分子二、特点1、响应性：对接触环境的改变作出响应,根据其大小调整制剂的理化性状及药物在体内的状态,以适应病情的及时有效治疗；2、粘附性：与作用部位紧密接触,有较好的生物黏附性,可提高药物的吸收,避开首过效应,提高生物利用度；3、控释性：高度亲水性的三维网状结构,将药物或其初级制剂束缚于其中,可控制药物的释放,并可起稳定作用；4、易生产：体外条件下的流动性,易工业生产；5、适用广：适用药物范围广,良好的组织相容性,使用方便,多种给药途径三、形成机制及其分类高分子材料对外界刺激的响应,发生分散状态或构象的可逆变化,完成溶液与凝胶的互变过程温度敏感型离子敏感型pH敏感型其它温度敏感型1、机制温度改变后，氢键或疏水作用的改变，导致其物理状态的变化某些聚合物在结构上包含一定比例的疏水和亲水嵌段,温度可影响不同性质的嵌段间及嵌段与溶剂间的相互作用2、常用材料（1）PEO－PPO嵌段共聚物机理：当T达到临界胶束温度时,PPO脱水,分子聚集成以脱水PPO链为内核、以水化膨胀的PEO链为外壳的球状胶束随着温度升高,由于胶束间的缠结和堆砌作用加剧，而发生胶凝影响因素：PEO/PPO比例、浓度和溶液中电解质释药：亲水性药物－－胶束外的自由溶剂疏水性药物－－包裹在胶束内部释药主要受凝胶溶蚀的控制,符合零级动力学过程配伍：加速释放：+PEG,PVP延缓释放：+MC,HPMC,卡波菲应用：液体栓剂眼用鼻腔皮肤不宜采取血管外注射途径给药不足：浓度高(20-30%)合用可降低浓度＋丙烯酸（PAA）－－IPN制备：冷法（4℃）质评：胶凝温度（目测法，流变学法）凝胶强度（自制装置）生物黏附力（体内，体外）流变学性质（流变图）体外释放度（有膜，无膜溶出模型）胶凝时间、膨胀性质、凝胶的形态学、给药部位的组织病理学评价进展：研究集中在制备、特性研究、动物实验等非甾体抗炎药（双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬）麻醉药（利多卡因）甾体抗炎药类（地塞米松磷酸钠）避孕药（壬苯醇醚）抗癌药物（5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、紫杉醇）目前热点：与制剂新技术（包合物、微球、脂质体、纳米粒等）的结合；与其他聚合物的合用；进行结构修饰，提高其降解性及机械强度（2）PEG－PLA（PLGA）嵌段共聚物：将PLA或PLGA与PEG进行开环聚合反应得到PEG－PLA或PEG－PLGA二嵌段共聚物进一步以环己烷二异氰酸酯为偶合剂,生成三嵌段共聚物PEG－PLA(PLGA)－PEG机制：PLA(PLGA)嵌段间存在疏水相互作用,在溶液中形成具有核-壳结构的胶束当趋于转化温度时,分子间吸引力和胶束体积剧增,导致胶束聚集形成凝胶改变PEG和PLA(PLGA)的比例,可以调控转化温度应用：以注射方式植入药物传递系统的材料ReGel（PLGA－PEG－PLGA),载有紫杉醇（OncoGel）：对药物具有增溶和稳定作用,能够获得长达数周的控释效果释药：亲水性药物－－扩散疏水性药物－－先扩散，后溶蚀控制（3）其他PEG－PCL多嵌段共聚物：PCL段在溶液中聚结成的疏水区相互扩散，产生物理交联的凝胶网络EHEC：离子型表面活性剂与其结合，在混合胶束的连接下形成三维聚合物网络木聚糖：被降解的产物枝链状的横向堆积胶凝时间较长，可用作口服给药载体离子敏感型1、机制体液含有多种离子和蛋白,某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象,在用药部位形成凝胶2、常用材料（1）去乙酰结冷胶（Gelrite，Kelcogel）机制：溶解于90℃的水中,呈无序的线团状,降低温度可逆地转化为半交错并行的逆时针双螺旋联接带（温度敏感）溶液中的一价或二价阳离子与聚合物链上的羰基络合,形成稳定双螺旋的链间氢键，每二条双螺旋逆向聚集,构成三维凝胶网络（离子敏感）应用眼部：遇泪液中的阳离子可形成凝胶,抑制药物从角膜前区域消除TimopticXE（Merck公司的马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂）口服：含有Ca2+－枸橼酸钠络合物的Gelrite口服溶液，在胃的酸性环境中释放出Ca2+而诱发胶凝茶碱Gelrite口服液（2）海藻酸盐机制：降低pH值或加入二价或三价金属离子可形成半透明的亲水凝胶高价离子和G嵌段上相邻葡萄糖醛酸残基间的二聚作用及链间螯合取决于G,M嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度应用口服：口服液体缓释制剂，常需额外添加钙离子眼部：G残基含量超过65％的海藻酸钠可与模拟泪液混合立即发生胶凝，不需额外添加钙离子pH敏感型1、卡波姆(carbopol)机制：由于大量羧基基团的存在,可在水中溶解形成低黏度的溶液在碱性溶液中羧基离子化,负电荷间的排斥作用使分子链膨胀,伸展并相互缠结形成凝胶应用眼用：是制备眼用凝胶的理想辅料，但其酸性较强,不单独用＋另一种环境敏感聚合物，如：pH＋温度型聚合物（MC、HPMC、泊洛沙姆）2、CAP机制：30％水分散体，缓冲能力低若酸性基团被中和,数秒种内即可发生胶凝，形成高黏度含药微储库应用：眼部将毛果芸香碱吸附于CAP胶粒表面，在pH5以下黏度较低。滴入结膜囊与泪液接触后，由于pH升高至7.2-7.4，酸性基团被中和、吸水而膨胀，数秒钟内即可形成凝胶，滞留时间比滴眼液延长3.8倍，生物利用度增加2倍3、CS及其衍生物机制：溶于酸性水溶液，与其它高分子材料（单油酸甘油酯）合用，具有良好的pH敏感性CS硫醇化衍生物：CS-2-巯基乙酸轭合物、CS-半胱氨酸轭合物、CS-2-亚氨硫醇轭合物在生理pH条件下，CS硫醇被氧化形成链内和链间二硫键，使其黏弹性发生改变，从而形成原位凝胶其它光敏感型：前聚物通过注射进入所需部位,并由光纤维的作用在原位发生胶凝，可作为水溶性药物和酶的载体并控制药物的释放速率,以氩激光作为光源可以加深聚合反应的程度,缩短聚合反应的时间,并可以改进聚合物的物理性质由于溶剂扩散形成原位凝胶：水不溶性、可生物降解的聚合物溶解于可与水混溶的非水溶剂中,一旦注入体内的液体环境中,溶剂扩散到周围的水中,引起聚合物沉降但由于非水溶剂的毒性,目前这种机制的原位凝胶应用不多四、在药剂学中的应用（一）黏膜给药1、眼部特点•传统制剂：生物利用度低,经鼻腔被吸收引起不良反应•原位凝胶：生物黏附性及相容性良好；控制药物释放；便于工业化生产；给药剂量准确，不易引起不良反应•药物：抗细菌类、抗真菌类、抗病毒类、降眼压类、缩瞳药物、视网膜玻璃体疾病的手术治疗药物等常用聚合物及其应用•温度敏感型（泊洛沙姆407,纤维素类、聚（N－异丙基）丙烯酸酰胺，木聚糖）•离子敏感型（海藻酸盐、Gelrite）•pH敏感型（CAP，卡波姆，CS及其衍生物）温敏型＋离子敏型或pH敏型的联合使用，生物利用度更高存在问题及研究热点问题：刺激性和安全性突释效应在不损伤眼组织的前提下监测药物模型的建立热点：与其它先进制剂手段的结合（脂质体、微乳、包合物等）机制理论的进一步阐明（两种机制的结合）聚合物的发展（低毒性、高安全性、较好黏附性和生物相容性、可降解）蛋白质和多肽类药物的眼内给药（结膜是肽类和低聚糖核苷酸最主要的吸收途径，凝胶可以提高生物大分子药物的稳定性）2、鼻腔特点传统制剂：药液滞留时间短，生物利用度相差大；凝胶剂黏度高，给药剂量不准，使用不便原位凝胶：适宜的生物黏附性，延长滞留时间，降低纤毛对药物的清除率，减少流失和对咽部的刺激，生物利用度高；给药剂量准确、病人顺应性好常用材料MC、CMC-Na、HPMC、谷氨酸CS、卡波姆、聚氧乙烯、泊洛沙姆、结冷胶安全性评价鼻纤毛及鼻黏膜毒性（蟾蜍上颚模型法）进展•与其它先进制剂结合：脂质体、纳米粒、微球等•脑靶向：多靶点治疗•鼻黏膜免疫：结合原位凝胶的优势，将更受欢迎3、口腔黏膜原位凝胶易于给药，易于除去，药物不易被吞入胃肠道而造成黏膜外消除,提高了药物(尤其是亲酯性药物)的生物利用度，颊黏膜面积较大,受唾液影响小,可控制药物释放多西环素智能化凝胶制剂，米诺环素牙周袋内注入凝胶缓释给药系统，氨来咕诺温度敏感型凝胶控释口腔喷剂4、直肠特点传统栓：易移动，易遗漏，病人顺应性差原位凝胶：无异物感，较强的生物黏附性，不易遗漏或进入结肠，无首过效应,可大大提高其生物利用度,并且可以控制药物的释放常用材料泊洛沙姆或与其它聚合物合用，调节胶凝温度、强度及生物黏附性5、阴道给药应用于阴道给药，可注入性强，不良反应少，可缓释药物主要为温度敏感型黏膜给药原位凝胶的技术难点为:(1)突释效应(2)生物相容性(3)聚合物浓度对机体造成伤害(4)与黏膜的长时间接触引起的黏膜刺激性和毒性(5)在黏膜给药部位的生理条件下获得适宜的胶凝性质，药物在原位凝胶中的稳定性,如何避免使用非水溶剂等（二）、注射给药1、特点原位凝胶植入剂：将药物和聚合物（可降解）溶于适宜的溶剂中，局部皮下注射，在给药部位，聚合物在生理条件下形成半固体或固体药物贮库，其组织定位性强，降低了非靶向组织的药量从而降低了不良反应，长效，患者顺应性好，工艺相对简单2、常用材料（1）PLA（PLGA）机制：将PLA／PLGA和药物溶(或分散)于有机溶剂中，注人体内，溶剂扩散进入生理液体，聚合物失去溶解介质后沉积，在注射部位包埋药物形成半固态植入物药物释放：扩散＋溶蚀与溶剂有关：溶解于亲水性溶剂的基质的释药速率大于溶解于疏水性溶剂的基质当使用亲水性溶剂时，聚合物沉积较快，并形成多孔结构的凝胶药物突释现象：可能会引起组织刺激性和全身毒性，不适用于治疗指数窄的药物与溶剂种类，聚合物浓度和分子量，溶剂与水的互混性等有关溶剂：NMP、三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、甘油糖醛以及甘油缩甲醛注意其毒性及疼痛PLA-PLGA与蛋白质类药物配伍时，注意药物的稳定性（＋稳定剂）（2）醋酸一异丁酸蔗糖酯(SAIB)方法：生物可降解的难溶性亲脂性多糖，将其溶于有机溶剂，局部注射后，随着溶剂的扩散，它沉淀形成贮库溶剂：乙醇、乙酸甘油酯、碳酸丙烯、2－吡咯烷酮、NMP等问题：突释效应和需加入有机溶剂；目前尚缺少有关SAIB凝胶体内特性和释药重现性方面的研究资料，且储藏条件和灭菌过程对其稳定性的影响还有待进一步研究（3）有机凝胶方法：由水不溶性脂质两性分子组成，可在水中膨胀并形成各种形状的液晶，液晶具有热敏性质，室温下黏度小，温度达到37℃时，立即转变成类似凝胶的三维液晶结构材料：脂肪酸甘油酯，包括单油酸甘油酯、单棕榈硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯缺点：原料的纯度和油相的稳定性难以达到要求，尚存在安全性问题药物：为了避免药物对液晶相形成的干扰，一般将药物的质量分数控制在10％－15％内（4）PLA-PLGA与PEG三嵌段共聚物原理：溶于水后会形成一种具有核壳结构的球状胶束，随着温度的升高在水中的聚集度会增加，当趋于30℃时，胶束问吸引力和胶束体积剧增，导致其凝结形成三维网络状凝胶释药：亲脂性药物－－扩散＋溶蚀亲水性药物－－扩散特点：制备中不使用有机溶剂，同时，因其使用水作溶剂，对蛋白类等水溶性药物有更好的溶解性，对蛋白质的破坏性更小，还可进行滤过灭菌但载药量低，仅为0.25％－1％注射后在体内能否及时形成凝胶还需要进一步考察（5）其它PEG－CS聚甲基丙烯酸(PMA)和PEG的水不溶性共聚物(IPC)的溶液3、问题PLA/PLGA原位凝胶溶剂的安全性问题；有机凝胶至今仍未获准用于非胃肠道给药；SAIB已获准用作食品添加剂，也未获准用于非胃肠道给药；PEG-PLGA－PEG的载药量过低（三）、其它口服：延长药物在胃肠道的滞留时间，从而提高药物的生物利用度肠道释放剂型（聚乙烯醇与丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物）结肠定位给药（偶氮交联聚合物）经皮：局麻，口服副作用大者