5.白细胞介素

CytokineCytokinesaresmallsecretedproteinswhichmediateandregulateimmunity,inflammation,andhematopoiesis.Theyareproduceddenovoinresponsetoanimmunestimulus.Cytokinesregulatetheintensityanddurationoftheimmuneresponsebystimulatingorinhibitingtheactivation,proliferation,and/ordifferentiationofvariouscellsandbyregulatingthesecretionofantibodiesorothercytokines.白细胞介素（Interleukin，IL）FTP地址：genecenter.3322.org用户名：class密码：class端口：21北京大学分子免疫室（人类疾病基因研究中心）黄晶本次课程内容•白细胞介素的命名•白细胞介素的分类–不同白细胞介素家族•已发现白细胞介素的研究策略•新的白细胞介素的发现——研究路线–CCDC134基因的功能性研究白细胞介素(Interleukin,IL)1979年第二届国际淋巴因子专题讨论会上，将来自单核/巨噬细胞、淋巴细胞所分泌的某些非特异性发挥免疫调节和在炎症反应中起作用的因子统一命名为白细胞介素（interleukin，IL）。Interleukin来自inter-leukin，意指白细胞之间信使分子，中文译为白细胞介素。目前已知许多IL是来自单核/巨噬细胞和淋巴细胞以外的其他细胞。已正式命名的有IL-1—IL-38。2013年9月27日，文章240421篇；综述18934篇。白细胞介素的命名•按照发现的先后顺序–Don’tcountyourinterleukinsbeforethey’vehatched！TRENDSinImmunologyVol.23No.7July2002•根据生物学功能•根据分子结构/染色体定位/结合受体几种白细胞介素的结构示意图A．IL-1β；B．IL-2；C．IL-4；D．IL-10。白细胞介素的分类•IL-1家族•IL-2家族•IL-6家族•IL-10家族•IL-12家族•IL-17家族•IL-3(集落刺激因子)•IL-8（趋化因子）•其它ILIL-1•是一种单核因子–1972年Gery等发现人白细胞培养上清中含有一种可溶性物质，可促进小鼠胸腺细胞对PHA的有丝分裂反应–曾命名为淋巴细胞激活因子（lymphocyteactivatingfactor），内源性热原质（endogenouspyrogen）,破骨细胞激活因子（osteoclast-activatingfactor）或血细胞生成素（haemopoetin-1）等–1979年统一命名为IL-1,包括IL-1α和IL-1βIL-1αIL-1βIL-1前体形式（ProIL-1）需经转换酶裂解形成成熟的IL-1分子。如ProIL-1β可被caspase-1或ICE（theinterleukin-1convertingenzyme)裂解形成成熟的IL-1β发挥功能。•IL-1的分子结构和编码基因：–定位于2号染色体–IL-1氨基酸数目：IL-α159个；IL-lβl53个–IL-1分子质量(kDa)：17.5；17.3•IL-1主要产生细胞：–活化的单核/巨噬细胞–小鼠巨噬细胞细胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前单核细胞株U937•IL-1结合的受体：IL-1R1(CDl21a)；IL-1R2(CDl21b)—（无胞内区，不传递信号）IL-1主要生物学活性•白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一组主要起免疫调节作用的激素样肽类物质,即炎症前期细胞因子,可由多种细胞合成和分泌,众多的生物学效应使得IL-1超家族在免疫系统中成为一类起中心作用的细胞因子。JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11EleanorDunnetal.TRENDSinImmunology.2001.22(10)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)TheIL-1family:regulatorsofimmunityStuartM.etal.NatureReviewsImmunology2005.5:629-640IL-1家族及其受体IL-33IL-1F10(IL-38)(IL-37)(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)IL-1ra•IL-1受体拮抗物（interleukin1receptorantagonist,IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及单核细胞培养上清中发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1receptorantagonistprotein,IRAP)。–IL-1ra的产生：IL-1ra体外可由LPS刺激的单核细胞，PMA、PHA、CSF刺激的单核细胞系产生–IL-1ra分子的结构和基因：IL-ra基因克隆1990年获得成功，定位于2号染色体。编码蛋白为17kDa，糖基化后分子量为25kDa–IL-1ra的生物学作用：IL-1ra能特异性地抑制T细胞表面IL-1R与IL-1结合，但不抑制TNF或IL-2与相应受体的结合IL-18–IL-18的分子结构：人成熟IL-18蛋白为18kDa，含有一段IL-1家族的标志性氨基酸序列,称为IL-1特征样序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L(X表示任意氨基酸,阿拉伯数字表示氨基酸的个数)。IL-18的空间结构是与IL-1相似的β-三叶草型。前体蛋白类似于IL-1β，由ICE或Caspase-1剪切–IL-18的产生：由激活的巨噬细胞产生–IL-18的生物学作用：诱导IFN-γ的产生，促进活化T细胞IL-2、IFN-γ和GM-CSF的产生，抑制其IL-10产生•1995年,Okamura等发现从腹腔注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)和LPS导致内毒素休克的小鼠肝脏中成功分离到IL-18IL-1F5—IL1F10(IL-36β)(IL-36γ)(IL-36α)(IL-37)(IL-38)IL-37•一种新的免疫抑制性细胞因子•2000年被发现，称为IL-1F7，属于IL-1家族•IL-37能减弱单核/巨噬细胞和表皮细胞分泌各种促炎细胞因子的能力•IL-37能保护LPS诱导的休克小鼠•IL-37与Smad3直接结合，可能通过此通路发挥IL-37的免疫抑制功能MarcelFN.etal.NatureImmunology2010.11:1014-1024IL-33•Onda等人确定DVS27是一种脑动脉血管痉挛时上调的蛋白质（1990）•Baekkevold等人发现NF-HEV是高内皮微静脉的内皮细胞的一种核因子（2003）•Schmitz等人认为IL-33是白介素-1家族的细胞成员（2005）NLSHTHIL-1homologydomainNH2COOHEmmaLefrançaisetal.EuropeanCytokineNetwork.2012.23(4):120-127IL-1家族参与固有免疫应答JohnE.SimsandDirkE.Smith.NatureReviewsImmunology2010.10:89-102IL-1家族与临床•IL-1家族与临床疾病–IL-1多态性与疾病–发热（IL-1）–抗感染（IL-18,IL-33,IL-37）–抗肿瘤作用(IL-1,IL-18)–与自身免疫病和移植排斥的关系(IL-1,IL-18,IL-33)–介导变态反应（IL-33）•IL-1家族与临床治疗–IL-1α和IL-1β用于预防化疗和放疗所致的骨髓抑制和治疗肿瘤–重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）用于治疗类风湿性关节炎，眼部疾病北京北医联合药业有限公司菲瞳（重组人白细胞介素-1受体拮抗剂）白细胞介素的分类•IL-1家族•IL-2家族IL-2•1965年发现混合白细胞培养上清中存在一种可溶性因子，可促进细胞生长，命名为母细胞形成因子（BlastogenicFactor，BF)•1976年Morgan发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，故称为T细胞生长因子（Tcellgrowthfactor，TCGF）•1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin2，IL-2）•1983年Taniguchi从ConA刺激的Jurkat白血病T细胞中克隆成功–IL-2含有133aa，分子量为15.5kDa–N端有糖基化修饰–三个半胱氨酸：58、105、125位•IL-2主要产生细胞：–主要由活化CD4+Th1分泌,CD8+T和NK也能产生–T细胞肿瘤细胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4–T淋巴细胞杂交瘤:FS6-14.13、HT-24A等•IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γc)高亲和力IL-2受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2受体IL-2IL-2受体：CD25(α)；CDl22(β)；CDl32(γ)IL-2主要生物学活性JohnJ.O.etal.NatureReviewsImmunology2002.2,37-45•白细胞介素2超家族:oneimportantfamilyoftypeIcytokinesisthecommoncytokinereceptorγ-chain(γc)family,whichconsistsofIL-2,IL-4,IL-7,IL-9,IL-15andIL-21,andissonamedbecausethereceptorsforthesecytokinesshareγc(alsoknownasIL-2RγandCD132)YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9：480-490γcfamilycytokinesonTcellproliferation,homeostasisanddifferentiationBubble-boy(IL-2R的γ链缺陷引起SCID)YrinaRochmanetal.NatureImmunology.2009.9IL-4•1982年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子，起初命名为B细胞生长因子-1（Bcellgrowthfactor-1,BCGF-1)•1986年基因克隆成功，国际统一命名为白细胞介素4（interleukin4,IL-4)•IL-4的分子结构：成熟人IL-4分子由129氨基酸残基组成，15kDa，有2个糖基化点，含有6个半胱氨酸•IL-4的产生：在人类IL-4主要由活化T细胞Th2亚群产生。此外，肥大细胞、IL-2刺激小鼠T细胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL-4细胞以及B细胞系CH12均能分泌IL-4•IL-4的生物学活性：对于B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用IL-7、9、15、21ChristianAJetal.CurrentBiology.2002.11(5)IL-71982年发现一种B细胞前体细胞的生长刺激因子IL-91988年发现的T细胞生长因子IL-151994年发现的刺激T细胞的活性因子IL-212000年从活化的人T细胞中直接克隆的IL-21基因IL-21KrestenS.etal.NatureReviewsDrugDiscovery2008.7,231-240IL-2家族与临床•重组人白介素-2治疗肾癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等恶性肿瘤和癌性胸腹腔积液•IL-2白喉毒素融合蛋白治疗类风