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顽固性高血压的诊断与治疗上海第九人民医院程纯顽固性高血压的定义在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为顽固性高血压，约占高血压患者的15%~20%。2010中国高血压指南服用必须包括利尿剂在内的至少３种不同种类的最佳治疗剂量的降压药物，血压仍未达标。需要4种或4种以上的降压药治疗使血压控制在目标范围之内。2008AHA指南(美国心脏病协会）顽固性高血压的患病率ALLHAT研究是美国大规模多种族共同参与的临床研究，随访5年时27%的入选者需要3种或3种以上药物治疗。Framingham心脏研究中，高龄患者（75岁）的血压达标率不足40%。顽固性高血压患病人群特点高龄肥胖基础血压高高盐饮食慢性肾脏疾病糖尿病左室肥厚黑种人女性顽固性高血压常见病因原发性高血压1.医师及病人的问题（70%）改善生活方式失败降压依从性差假性抵抗（白大衣高血压，测量方法不准确）顽固性高血压常见病因不合理的治疗（剂量不足、疗程不足、联合用药不当、用药调整不及时等）合并用药干扰（拟交感神经药、甲状腺素、麻黄、NSAIDs【非甾体类抗炎药】、甘草、口服避孕药、糖皮质激素、促红细胞生成素等）顽固性高血压常见病因原发性高血压2.肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病—胰岛素抵抗引起的继发性高胰岛素血症可导致交感活性增强，水钠潴留，血管平滑肌细胞肥厚，降低降压效果。—体重1kg，血压1mmHg。—高血压肥胖病人减重10kg,血压75%达正常。—加用胰岛素增敏剂可改善血压控制。顽固性高血压病因原发性高血压3.容量负荷过重—高盐摄入，肾功能障碍，利尿剂不充分等—减低食盐摄入:SBP5-10mmHg,DBP2-6mmHg4.呼吸睡眠暂停综合症（OSA）—30%-45%高血压病人合并OSA，夜间呼吸反复暂停持续低氧，高碳酸血症夜间交感活性亢进，血压显著升高5.其他因素：神经元性，遗传因素等顽固性高血压病因继发性高血压1.肾源性高血压（肾实质病变，肾动脉病变，肾周围疾病等）2.心血管疾病（主动脉关闭不全，主动脉缩窄，动脉导管未闭等）3.内分泌障碍性疾病（甲状腺疾病，肾上腺疾病，绝经期高血压，肢端肥大症）4.神经系统疾病（脑肿瘤，颅内压增高，颅内感染等，格林-巴利综合征）5.其他：药物性（口服避孕药等），红细胞增多症等顽固性高血压的常见病因继发性高血压占顽固性高血压患者的10%-30%。继发性顽固性高血压的常见原因：阻塞性呼吸睡眠综合征原发性醛固酮增多症肾动脉狭窄慢性肾功能不全顽固性高血压诊断流程确认对治疗抵抗：诊所BP≥140/90mmHg,糖尿病，冠心病，慢性肾病者BP≥130/80mmHg,。≥3种高血压药（包括利尿剂）均使用目标剂量除外假性抵抗：是否依从医嘱治疗是否正确测量进行ABPM监测，或家庭血压自测，排除白大衣效应明确改变生活方式因素：肥胖，缺乏体力活动，饮酒过量，高盐饮食，低纤维饮食等。中断或限制干扰性药物（升压）：非甾体抗炎药，交感神经激动剂，口服避孕药，兴奋剂，甘草，麻黄素等筛查继发性高血压：原醛，慢性肾脏疾病，肾动脉狭窄，嗜铬细胞瘤，库欣综合征等评价靶器官损害，调整治疗方案，保护心脑肾重要器官顽固性高血压治疗策略提高治疗依从性逆转生活方式治疗继发性高血压合理联合用药新技术的发展提高依从性了解患者不能坚持治疗的原因，进行宣教。严格随诊制度，简化方案，选用每天一次的长效复合制剂。避免频繁更换治疗药物（络活喜至少1周后发挥最大降压效果，ARB类或ACEI类药物常需要2-4周发挥作用）。非药物干预减轻体重合理膳食：限制钠盐摄入（顽固性高血压患者的理想盐量应低于4g/d，老年，肥胖，慢性肾病患者限盐更为获益），减少膳食脂肪等。戒烟限酒增加体育运动（规律的有氧运动可使BP下降4/3mmHg)减轻精神压力，保持心理平衡。常见继发性高血压的处理阻塞性呼吸睡眠综合征（OSA）症状：高血压，肥胖，打鼾，白天过度嗜睡。诊断：呼吸睡眠监测，发现呼吸睡眠暂停-低通氧指数可下降26%。夜间血压明显升高，高于日间。治疗：减重，戒酒，停中枢抑制剂，必要时夜间正压通气。高血压药物：ACEI降低快速动眼相血压，减少呼吸暂停次数；α+β阻滞剂降低夜间血压及改善呼吸暂停。常见继发性高血压的处理原发性醛固酮增多症（原醛）症状：低血钾，高血压。诊断：低血钾诊断原醛不敏感，顽固性高血压合并醛固酮增多症的患者血钾多正常。采用血醛固酮/肾素比值（ARR）提高检出率，可疑者行肾上腺影像学检查。治疗：腺瘤手术切除，双侧肾上腺增生可予大剂量螺内酯治疗。常见继发性高血压病因的处理肾动脉狭窄（RAS）90%的肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起的，病变多发性，是老年患者最常见的继发性高血压病因。肾动脉管腔狭窄=50%（正常肾血管直径）多普勒超声、肾核素成像、CTA、MRA可用于筛查，明确诊断需肾动脉造影术。常见继发性高血压病因的处理可能肾动脉狭窄：突发高血压，腹部或肋脊角血管杂音，单侧肾缩小大于1.5cm，不能解释的或ACEI应用后的氮质血症。顽固性高血压、肾功能恶化、心脏紊乱综合征是肾动脉狭窄进行血管介入治疗或血管重建的适应征。常见继发性高血压病因的处理慢性肾脏疾病（CKD）是病因也是并发症。血压达标率不到15%。根据病史、尿常规、尿沉渣细胞计数、静脉肾盂造影、肾穿刺检查帮助诊断。顽固性高血压的药物治疗治疗个体化终止或减少干扰血压的药物（如NSAIDs可使平均动脉压增高5mmHg，阻断其他高血压药物的疗效)顽固性高血压的药物治疗加强利尿剂的使用顽固性高血压常有潜在的血管内容积扩张，纠正容量负荷过重是治疗的关键措施之一。强化利尿剂治疗：氢氯噻嗪，呋塞米等顽固性高血压的药物治疗间歇性的促尿钠作用会激活RAAS系统，长效制剂更为合理（如襻利尿剂托拉塞米，噻嗪类利尿剂氯噻酮），但对血钾的影响也更大。多数患者噻嗪类利尿剂有效。但肾功能异常者（内生肌酐清除率30ml/min）首选襻利尿剂。顽固性高血压的药物治疗醛固酮拮抗剂机理：拮抗醛固酮的直接缩血管作用，降低血管僵硬度，小剂量（12.5mg-50mg/日）具有降压作用，且疗效不依赖于醛固酮/肾素水平。如螺内酯不能耐受，可换用阿米洛利。与氢氯噻嗪合用，增强降压效果，减少低血钾反应。男性乳房发育是最为常见的并发症。在老年人，糖尿病或慢性肾病患者中使用应严密监测血钾。顽固性高血压的药物联合方案联合方案（三种药物）联合方案（四种药物）利尿剂+ACEI/ARB+CCB（推荐）（三种药物）+醛固酮拮抗剂/阿米洛利（或α阻滞剂）利尿剂+β阻滞剂+α阻滞剂利尿剂+β阻滞剂+扩血管药（如肼苯达嗪，副作用大）利尿剂+β阻滞剂+中枢降压药（如可乐定，副作用大）顽固性高血压的介入治疗导管射频消融去肾脏交感神经治疗(RSD)研究背景:肾脏交感神经系统在高血压的病理生理过程中起着重要作用。上世纪中叶曾有外科医生切除交感神经来治疗恶性高血压。但是患者难以忍受过度去神经带来的严重并发症。动物实验表明使用导管射频消融术毁损肾交感神经可以使肾脏去甲肾上腺素含量减少85%。术后6个月未出现严重的血管和肾脏损伤。顽固性高血压的介入治疗–在2009年的柳叶刀杂志上Krum等首次提出透过双侧肾动脉内膜用射频能量对处于外膜的肾交感神经束实施多点消融以降低肾动脉交感神经活性治疗顽固性高血压。顽固性高血压的治疗进展RSD的临床试验证据：SymplicityHTN-145例病人接受RSD术后1年，85%入选者收缩压和舒张压下降大于10mmHg，术后3年100%患者血压下降大于10mmHg。39%患者接受RSD治疗后血压达标。1例出现肾动脉剥离，置入支架后无后遗症，1例发生假性动脉瘤，压迫处理后痊愈，未发现其他并发症。顽固性高血压的介入治疗RSD的临床试验证据：SymplicityHTN-2第一个有关RSD的国际多中心、前瞻性、随机对照研究研究目的：评价该治疗24至36个月的安全性及有效性研究方法：口服３种以上降压药物，收缩压仍=160mmHg患者随机分为RSD治疗组和维持原药物治疗组，6个月后对照组患者可以转到RSD治疗组。共入选106名，RSD组52人，对照组54人。患者使用的平均药物个数为5.3，平均收缩压178mmHg，平均舒张压98mmHg。两组各有3例患者推出试验或失随访。顽固性高血压的介入治疗SymplicityHTN-2随访１年的研究结果诊所血压RSD组(n=49)Ｐ值转入RSD组(n=35)Ｐ值术前收缩压／舒张压178±18.2/96.1±15.5190.0±19.6/99.9±15.1RSD术后６个月收缩压／舒张压146.7±23.2/84.4±17.0166.3±24.7/91.5±14.6RSD术后12个月收缩压／舒张压150.7±21.9/87.0±16.1N/A6个月时的血压变化-31.7±23.1/-11.7±11.20.001/0.001-23.7±27.5/-8.4±12.10.001/0.00112个月时的血压变化-28.1±24.9/-9.7±10.60.001/0.001N/A顽固性高血压的介入治疗SymplicityHTN-2随访3年的研究结果术后12,24,36个月，血压降低水平分别为26/13mmHg，33/15mmHg，33/19mmHg。术后36个月时，糖尿病患者血压下降38/17mmHg，非糖尿病患者血压下降31/19mmHg。长期安全性：1例新出现的不需治疗的中度肾动脉狭窄，随访期3例死亡与消融治疗无关，无低血压及电解质紊乱发生。RSD治疗的争议缺少大样本的临床试验证据。缺乏对安全性和有效性的长期评估。缺乏手术后对肾交感神经系统的评估。适应证不清楚。经验不足可能带来较高的风险。获益/风险比尚不清楚。顽固性高血压的介入治疗颈动脉窦刺激器治疗（BAT）-治疗原理压力感受器对血压的短期波动起调节作用。在血压持续升高的过程中，压力感受器的反射阈值逐渐减弱甚至消失。Lohmeier等对肥胖型高血压犬植入电极刺激颈动脉窦部1周后发现平均动脉压下降20mmHg，同时血浆去甲肾上腺素浓度，肾素活性等没有显著改变，提示血压变化导致的肾脏灌注压下降并不会引起代偿性的肾交感神经兴奋。表明交感神经抑制是血压下降的主要机制。顽固性高血压的介入治疗颈动脉窦刺激器治疗-治疗装置RHeos的调节装置：由一个脉冲发生器，两根电极导线和一个体外程控装置组成。通过外科手术将脉冲发生器埋藏于锁骨下方皮下组织，两根电极顶端环绕颈动脉窦，电极片固定在颈动脉窦外膜。手术后，脉冲发生器持续发射能量，刺激颈动脉窦部压力感受器，后者将冲动上传至中枢神经系统，中枢反馈性抑制交感神经，兴奋迷走神经，降低血压。顽固性高血压的介入治疗颈动脉窦刺激器治疗-临床试验DEBuT-HT试验（2010年）—欧洲多中心BAT治疗顽固性高血压的可行性和安全性研究。45例患者植入Rheos装置后，3个月血压平均下降21/12mmHg，随访2年17例患者的血压平均下降33/22mmHg，安全性良好。顽固性高血压的介入治疗颈动脉窦刺激器治疗-临床试验RheosPivotal试验（2011年）—美国多中心随机双盲试验。分为立即刺激治疗A组和延迟刺激治疗B组。265名患者纳入分析:随访6个月，42%的A组患者收缩压≤140mmHg，B组为24%（P=0.005）。随访第12月，两组超过50%的患者收缩压达标。但两组30天无事件率仅75%，未达到预期目标82%，说明手术技巧尚待改善。介入治疗的评价两项技术的早期研究为顽固性高血压的治疗提供新思路，但研究仍处于探索阶段。尽管介入治疗使总体血压水平呈下降趋势，但介入治疗不能使所有入选的患者血压达标。目前研究大多选用诊所血压作为疗效的判断指标，而较少选择客观准确的动态血