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L/O/G/O恶性肿瘤与血栓包头肿瘤医院李晓凤YourCompanysloganinhere目录血栓的概念在活体的心脏或血管腔内，因某些诱因，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固体质块的过程，称为血栓形成（thrombosis）。在这个过程中所形成的固体质块称为血栓（thrombus）。目录发现在血栓中存在恶性肿瘤细胞，从而认为血栓与恶性肿瘤转移有关。MDAnderson首先发现子宫颈癌术后发生肺栓塞（PE）MDAnderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。Troussea提出“无论有无炎症，肿瘤患者的血液均易发生凝血的观点”目录流行病学现状•恶性肿瘤VTE的发生率约为10％~30％•新发VTE中，肿瘤所占比例可达15％~20％•活动性恶性肿瘤发生VTE的危险将提高4~6倍•肿瘤患者留置静脉导管血栓形成的危险性增加•肿瘤患者术后VTE形成比率比同样手术的非瘤患者约高2倍——2006年首版NCCN指南、2007年ASCO专题讨论、2009年JCO专辑。注：VTE：venousthromboembolism（静脉血栓栓塞性疾病）目录发病机理•高凝状态是恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用的结果，引起机体防御血栓形成的功能减低。高凝状态普遍见于恶性肿瘤病人。其引发高凝状态的发病机制是复杂的，涉及多种可变因素的相互作用，打破了促凝与抗凝之间的平衡。肿瘤细胞可以直接激活凝血通路，诱导促凝物质产生，抑制血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的抗凝活性。•肿瘤病人住院期间长期卧床、感染、中心静脉插管、动脉导管化疗的使用均促进血栓栓塞的发生。手术可激活凝血系统，加之卧床不动，较非手术的癌症病人发生栓塞的危险性增加2-3倍。化疗引起的血栓栓塞临床表现变化很大，从无症状到致命的TTP、肺血管闭塞病（VOD）等。•一些化疗药单剂使用或联合化疗可加重高凝状态引发血栓形成，如肺VOD（博莱霉素、丝裂霉素），布-加综合征（甲基苄肼），雷诺现象（博莱霉素、长春花碱+顺铂），心肌缺血/心肌梗塞（5-FU、顺铂），脑卒中（顺铂），血栓性微血管病（丝裂霉素、顺铂）等。比较突出的是左旋门冬酰胺酶可引起DVT、硬脑膜窦静脉血栓。Virchow提出的引起高凝状态的病因分类肿瘤细胞膜可表达促凝活性物质，直接引起凝血酶的产生。它可分成两大类即组织因子和癌促凝物质。长期卧床、活动减少或血管被巨大肿块压迫，在肿瘤病人中是很常见的，这些导致静脉血流流速减慢，进而活化凝血因子、延迟清除凝血因子、内皮缺氧受损而易发生血栓栓塞。正常血管内皮防御血栓形成的功能在肿瘤侵犯血管壁时受到破坏。肿瘤细胞还分泌一种血管通透因子使微血管通透性增加导致血管外纤维蛋白原和血浆凝血蛋白的沉积，它们在肿瘤细胞促凝物质的作用下可以很快凝固。血流异常血液成分的异常血管壁的异常目录临床表现静脉血栓/肺栓塞肝/门/脾/肠系膜静脉栓塞动脉栓塞（无菌性栓塞性心内膜炎）弥漫性血管内凝血、高粘综合征4123许多恶性肿瘤病人在病程中出现血栓性疾病，也有许多病人先出现血栓栓塞，后发现原发肿瘤。原发性深静脉血栓（DVT）25%病人发现肿瘤，而继发性深静脉血栓4%病人为肿瘤患者。故DVT合并肿瘤的机率明显升高。肿瘤病人继发血栓病变的临床表现主要有：目录的风险评估（1）•年龄（≥65岁）•既往有VTE病史•活动性肿瘤（最初诊断3~6月或转移）•外伤•近期接受大手术•需要住院或延长卧床休息时间的急慢性疾病•留置中心静脉导管/静脉注射导管•充血性心衰•妊娠•局部大淋巴结病变导致浅表血管受压•骨髓增生性疾病诊断VTE的风险评估（2）•可调控因素：•吸烟，烟草•肥胖•活动水平/运动•治疗相关性危险因素：•化疗•外源性雌激素药物：◊激素替代疗法（HRT）•◊口服避孕药•◊他莫西芬/雷洛西芬•◊乙烯雌酚•沙利度胺/来那度胺加地塞米松•红细胞刺激药物•血细胞生长因子诊断美国医师学会wells深静脉血栓临床评分临床特征分值肿瘤1瘫痪、不完全瘫痪或近期下肢石膏固定1近期卧床＞3天，或12周内需要全麻或局部麻醉的大手术1沿深静脉走行的局部疼痛1全下肢的水肿1与无症状侧相比，小腿水肿＞3cm（胫骨粗隆下10cm处测量）1局限于有症状腿部的指凹性水肿1浅静脉的侧枝循环（无静脉曲张的情况下）1DVT和诊断为其他疾病的可能性一样大-2临床可能性：低度≤0；中度1~2分；高度≥3分。若双下肢均有症状，以症状严重的一侧为准。诊断美国医师学会wells肺栓塞临床评分临床特征分值既往PE或DVT病史1.5心率＞100次/分1.5近期外科手术或制动1DVT的临床表现1诊断为其他疾病的可能性小于PE1咯血1肿瘤1临床可能性：低度0~1；中度2~6分；高度≥7分。目录血液常规检查凝血功能测定（血小板增多，凝血酶原时间和部分凝血酶原时间均延长）多普勒超声仪利用Doppler效应观察血流速度对频差的改变，当静脉血流通畅时，肢体加压可以增加血液流速，超声波信号增强；如果血管闭塞，则信号减弱或消失，可以判断血管有血栓形成。血管造影术是诊断血栓栓塞病较为准确可靠的方法之一。可了解血栓的部位、大小、形状，闭塞程度和侧支循环的建立与否，另外下肢逆行性静脉造影还可以诊断静脉瓣损伤程度及血液倒流情况。对血栓形成的治疗措施和预后判断有较大的价值。目录血栓手术溶栓抗凝手术治疗适应征：未超过48小时的广泛性静脉血栓形成伴动脉血供障碍而肢体趋于坏疽者。出现肢体肿胀、色素沉着、皮炎及溃疡。大面积肺动脉血栓引起右心衰，危及生命而内科溶栓不能进行时。治疗方法：急性期，动、静脉取栓慢性期，原位大隐静脉移植溶栓治疗（1）•可使45%的血栓明显或完全溶解•最危险的并发症：颅内出血（1%～2%）•髂股静脉血栓疗效欠佳•药物：◊链激酶◊尿激酶◊重组组织纤溶酶原激活剂溶栓治疗（2）适应征：大块肺栓塞(超过2个肺叶血管)肺栓塞伴休克原有心肺疾病的大块肺栓塞引起之循环衰竭者禁忌征：有活动性出血近期自収性颅内出血近期外科大手术10天内出现胃肠道出血15天内严重创伤严重高血压近期心肺复苏血小板减少抗凝治疗-是VTE最基本的预防和治疗的方法维生素K拮抗剂：华法林------监测INR，维持治疗普通肝素低剂量肝素（LDUH）低分子肝素（LMWH）依诺肝素（克塞）：1mg/kg，每日2次达肝素（法安明）：100U/kg，每日2次那屈肝素（速碧林）：86U/kg或0.01ml/kg，每日2次。抗凝治疗抗凝治疗需主要以下几点：应用普通肝素时：血小板计数50×10/L时需停用肝素或输注血小板。应用LMWHs时，可监测抗因子Xa活性。华法令治疗：维持INR在2.0～3.0，第一～三天应每日监测至INR达治疗范围。2007ASCO肿瘤患者VTE预防和治疗指南•住院的肿瘤患者应该考虑在没有抗凝药物治疗禁忌症时应用抗凝药物预防•抗凝药物治疗的禁忌症：1.有临床意义的活动性或慢性出血2.近期高出血风险的外科手术3.血小板减少或血小板功能障碍4.凝血因子异常•门诊接受系统化疗的患者不推荐常规使用抗凝药物预防。但是对于在化疗的基础上合用地塞米松或沙力度胺的患者应预防治疗。2010年NCCN指南更新—VTE•静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。目前，肿瘤患者的VTE年发病率为1/200例，较普通人群高出5倍，是肿瘤患者继肿瘤以外的第二位主要死亡原因。•已有研究表明，预防性抗凝治疗可明显降低患者血栓并发症的发生率，但其在肿瘤患者中的应用还远远不足。•美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了《NCCNVTE临床治疗指南》（以下简称《NCCN指南》），旨在改善和规范住院肿瘤患者VTE的合理预防和治疗。现节选其中重要内容介绍如下。一、予肿瘤患者预防性抗凝治疗的循证医学证据1.VTE预防的疗效及安全性采用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）进行预防性抗凝治疗能改善内、外科肿瘤患者的预后，并降低死亡率。外科肿瘤患者接受预防性抗凝治疗的益处已获证实。有研究显示，经腹部或盆腔手术的肿瘤患者接受LMWH依诺肝素预防性治疗较UFH治疗的VTE发生率低（14.7%对18.2%），出血发生率无显著差异（18.7%对17.1%）。另一项荟萃分析亦证实了该研究结果。大部分UFH或LMWH预防性治疗的维持时间为7~10天。一项研究显示，经腹部手术的肿瘤患者接受依诺肝素预防性治疗4周较标准1周方案可显著降低VTE发生率（4.8%对12.0%，P=0.02），而出血发生率无显著差异（5.1%对3.6%，P=0.51）。因此，《NCCN指南》推荐：VTE高危肿瘤患者，如接受手术者，出院后应继续接受预防性抗凝治疗。目前，关于内科住院患者接受预防性抗凝治疗的研究资料不多。但已有结果证实，LMWH预防性治疗可使内科住院患者（包括肿瘤患者）的VTE发生率降低，且未增加大出血发生率。《NCCN指南》推荐：住院肿瘤患者无论是否须接受手术，若无抗凝治疗禁忌证，均应接受预防性抗凝治疗。2.LMWH的抗肿瘤效应一项研究显示，对于无VTE的肿瘤患者给予LMWH预防剂量治疗后，患者的生存率高于非治疗组或安慰剂组。另一项研究对预计生存期超过6个月的转移性或局限性晚期实体瘤患者给予6周LMWH预防性治疗后，患者生存期较安慰剂组显著延长，对预计生存期短于6个月的患者行LMWH治疗，其生存期也有延长趋势。由于观察到转移性晚期患者接受LMWH预防性治疗1年后生存获益不一致，对LMWH的抗肿瘤效应仍须进一步研究。但近期一项荟萃分析表明，在常规抗肿瘤治疗的同时进行LMWH预防性治疗，患者总生存期较安慰剂组或无抗凝治疗组显著延长。即使只针对晚期恶性肿瘤患者，使用LMWH仍具有明确的生存优势（P=0.03）。万例美国住院患者资料的回顾性分析表明，接受LMWH或UFH预防性抗凝治疗的肿瘤患者的死亡率显著低于未接受预防性治疗者