胆汁酸代谢障碍及其相关胆汁淤积性肝病-孙梅

ChineseJournalofPracticalPediatricsApr.2013Vol.28No.4文章编号：1005-2224（2013）04-0246-05胆汁酸代谢障碍及其相关胆汁淤积性肝病孙梅，王洋中图分类号：Ｒ72文献标志码：A孙梅，教授、博士研究生导师。现任中国医科大学附属盛京医院消化儿科主任。兼任中华医学会儿科学分会消化学组委员、辽宁省医学会儿科学会副主任委员、辽宁省中西医结合学会儿科专业学会副主任委员。多本医学期刊编委。关键词：胆汁酸；胆汁淤积症Keywords：bileacid；cholestasis1胆汁酸及其合成过程胆汁作为一种重要的消化系统分泌物，不仅对于脂肪、脂溶性维生素的吸收有非常重要的作用，同时也有利于肠道对钙的吸收，调节胰酶和胆囊收缩素的释放，此外还是有效的抑菌物质，防止肠内细菌的过度生长［1］。胆汁酸作为胆汁的重要成分，主要以钾盐或钠盐的形式存在，由胆固醇转化而来，这是肝脏代谢胆固醇的主要途径。胆汁酸按结构分为游离胆汁酸和结合胆汁酸2大类：前者包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和熊脱氧胆酸等；后者为上述游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合形成的产物，主要包括牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸等［2］。胆汁酸按来源分为初级胆汁酸、次级胆汁酸及三级胆汁酸：初级胆汁酸以胆固醇为原料进行生物合成，主要包括胆酸和鹅脱氧胆酸，初级胆汁酸在肠道内经细菌作用进行7α-脱羟生成次级胆汁酸，包括石胆酸、脱氧胆酸和酮基石酸，三级胆汁酸包括磺基石胆酸和熊脱氧胆酸，是次级胆汁酸经过重新吸收后在肝脏及肠道的代谢产物［2］。胆固醇经过一系列复杂的酶促反应生成胆汁酸，其主要合成途径有2条（见图1）：经典途径和替代途径。前者为胆固醇合成的主要途径，也被称为“中性”途径，因为其中间代谢产物是中性的固醇，胆固醇7α-羟化酶（cholesterol7α-hydrosyalse，CYP7A1）为经典途径的限速酶，其催化胆固醇生成7α-羟胆固醇，后再经过还原、羟化、加辅酶A等反应生成鹅脱氧胆酸或胆酸。替代途径在羟化前先进行酸化，故又称为“酸性”途径，其由固醇27α-羟化酶（sterol27α-hydroxylase，CYP27A1）启动，而后进行脱氢进入经典途径，最终生成鹅脱氧胆酸，替代途径约占人体合成总胆汁酸的10%，而在肝脏疾病患者的胆汁酸代谢中其可能为主要合成途径。胆汁酸合成后需要经过一系列转运排出，其主要过程包括：胆盐及其他溶质被肝细胞窦膜从血液中摄取；两者在肝细胞内运输；最后通过肝细胞毛细胆管膜分泌到毛细胆管中。综上所述，胆汁酸合成过程步骤繁多，其中有10余种酶参与代谢，胆汁酸的排泄需经过多种细胞膜，任何酶的缺失或转运途中的泵障碍均可导致胆汁淤积、肝硬化等的发生。在胆固醇转变为胆汁酸的过程中，已明确数种酶缺陷与儿童胆汁淤积有关（见表1）。这些酶缺陷所引起的先天性胆汁酸合成障碍（congenitalbileacidsynthesisdefect，CBAS）是罕见的遗传代谢性疾病，大多属于常染色体隐性遗传病，约占儿童胆汁淤积性疾病的1%～2%［3］。不同的酶缺陷，所引起的临床症状各不相同，最常见的临床表现为婴儿期肝内胆汁淤积、脂类/脂溶性维生素吸收不良、生长发育迟缓。部分患儿可通过口服初级胆汁酸替代治疗明显改善症状，因此早期诊治十分重要。2与胆汁酸合成障碍有关的几种酶缺陷疾病2.1氧固醇7α-羟化酶缺陷（oxysterol7α-hydroxylasedeficiency）目前仅有2例基因确诊的由氧固醇7α-羟化酶缺陷引起的先天性胆汁酸合成障碍病例报告［4-5］，2001年Mizuochi等［6］报道1例杂合突变的氧固醇7α-羟化酶缺陷患儿。上述3例患儿均在新生儿期就表现为轻度胆汁淤积，后进行性加重，不伴有皮肤瘙痒及浅色大便。腹部彩超提示胆囊及肝脏均增大。血生化检查血清总胆红素升高（间接胆红素升高为主），血清转氨酶明显升高，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、血清总胆固醇和总胆汁酸均在正常范围作者单位：中国医科大学附属盛京医院儿科，辽宁沈阳110004通讯作者：孙梅，电子信箱：[e-mail]专题笔谈婴儿胆汁淤积性肝病诊断与治疗··246中国实用儿科杂志2013年4月第28卷第4期内。尿质谱分析3β-羟基-5-胆烯酸及3β-羟基-5-胆烷酸明显升高。肝组织活检为肝内胆汁淤积，肝巨细胞样变、门静脉周围纤维化、胆管排列紊乱及小胆管增生。前2例患儿给予口服熊去氧胆酸治疗但无明显效果，并在1岁内死于肝功能衰竭；杂合突变患儿接受了母体肝移植，胆汁淤积等临床表现均得到了明显改善，其远期疗效有待于进一步随访。2.2δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷（δ-4-3-oxosteroid-5β-reductasedeficiency）该病在1988年，由Setchell等［7］首次在同卵双胎男孩中发现，后续见10余例包括我国在内的病例报道［8-10］，其也称为先天性胆汁酸合成障碍2型（CBAS2），临床主要表现为新生儿期开始的逐渐加重的胆汁淤积，伴有浅黄色或白陶土色便，可有凝血功能障碍，部分患儿伴有皮肤瘙痒。腹部彩超提示：肝脾大，胆囊大小正常。血生化检查血清总胆红素升高（直接胆红素升高为主），血清转氨酶升高，总胆汁酸正常，血清γ-GT正常或轻表1胆汁酸合成过程中常见酶缺陷及其引起的疾病［3］受损过程缺陷酶定位临床表现固醇核修饰胆固醇7α-羟化酶CYP7A1高胆固醇血症氧固醇7α-羟化酶CYP7B1高氧固醇血症、新生儿肝衰竭、CBAS3δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶AKR1D1新生儿肝衰竭、CBAS23β-羟基-C27-类固醇脱氢酶HSD3B7肝内胆汁淤积症、CBAS1固醇12α-羟化酶CYP8B1顽固性便秘侧链修饰固醇27-羟化酶CYP27A1脑腱黄瘤病、进行性中枢神经系统病变胆固醇25-羟化酶CH25H肝内胆汁淤积症Α-甲酰基辅酶A消旋酶AMACR成人进行性感觉神经病变、CBAS4D-双功能蛋白EHHADH神经功能缺陷胆汁酸酰化胆汁酸CoA连接酶SLC27A5肝内胆汁淤积症胆汁酸CoA：氨基酸-N-酰基转移酶BAAT家族性高胆烷血症胆固醇CYP7A1CYP27A17α-羟胆固醇27-羟胆固醇HSD3B77a，12a-二羟基-4-胆甾烯-3-酮7a-羟基-4-胆甾烯-3-酮CYP8B1胆酰辅酶A3a，7a，12a-三羟基-5β-胆烷酸5β-胆甾烷-3a，7a，12a-三醇7a，12a-二羟基-5β-胆甾烷-3-酮胆酸BAAT7α-羟基-5β-胆甾烷-3-酮5β-胆甾烷-3α，7a-二醇3α，7a-二羟基-5β-胆烷酸鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酸7α，27-二羟基胆固醇3β，7α-二羟基-5-胆固醇酸7α-羟-3-酮-4-胆烷酸AKR1D1AKR1C4CYP7A1BACSBAATBACSCYP7A1AKR1C4AKR1D1HSD3B7CYP7B1经典途径代替途径CYP7A1：胆固醇7α-羟化酶；CYP27A1：固醇27α-羟化酶；HSD3B7：3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶；CYP7B1：氧固醇7α-羟化酶；CYP8B1：固醇12α-羟化酶；AKR1D1：δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶；AKR1C4：3α-类固醇脱氢酶；BACS：胆汁酸CoA合成酶；BAAT：胆汁酸CoA:氨基酸-N-酰基转移酶图1胆汁酸合成途径及主要参与代谢的酶··247ChineseJournalofPracticalPediatricsApr.2013Vol.28No.4度升高。尿质谱分析主要为7α-羟-3-氧-4-胆烷酸和7α，12α-二羟-3-氧-4-胆烷酸，占总尿胆酸的90%以上。肝活检显示肝巨细胞样变、假腺泡转化和胆小管胆汁淤积，多数患儿在新生儿期死于暴发性肝衰竭。熊去氧胆酸不推荐用于δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷病患儿，因其无反馈性下调内源性胆汁酸合成的功能，并且无法抑制有毒性胆汁酸中间体的生成［10］，而使用鹅去氧胆酸和胆酸的效果可能优于前者。早期诊断并使用初级胆汁酸代替治疗的患儿肝组织活检有明显改善。2.33β-羟基-5δ-C27-类固醇脱氢酶/异构酶缺陷（3β-hydroxy-5δ-C27-steroiddehydrogenase/isomerasedefi⁃ciency）又称为CBAS1型（CBAS1），是胆汁酸合成障碍酶缺陷疾病中最多见的。Clayton等［11］在1987年首次发现，到目前为止已报道数十例病例［12-16］。发病年龄不定，但多于3岁内发病，其中1例于26岁发病［13］，临床上主要表现为婴儿期出现黄疸、肝大、脂肪泻，年龄较大儿童表现为佝偻病、发育迟缓，极少数患儿伴有瘙痒。血生化检查提示为高胆红素血症（直接胆红素升高为主），血清转氨酶升高，总胆汁酸多在正常范围，血清γ-GT正常，脂溶性维生素缺乏。质谱分析发现大量3β，7α-二羟或3β，7α，12α-三羟胆烷酸等异常胆汁酸。肝活检显示胆汁淤积、肝巨细胞样变和炎症性改变，胆管紊乱、增生，肝纤维化等。该病发病后进展较快，如未早期干预将发展为肝硬化、肝衰竭。病例报道患儿口服熊去氧胆酸后代谢产物及临床症状无明显改变［16］，使用鹅去氧胆酸可以使临床症状和生化指标得到明显改善，肝组织病理结构改善，治疗的同时应注意补充脂溶性维生素。2.4固醇27-羟化酶缺乏（sterol27-hydroxylasedeficien⁃cy）在1937年首次发现，该酶在胆汁酸合成过程中侧链的修饰环节起重要作用，当其缺乏时会导致脂质代谢障碍。其引起的疾病又称为脑腱黄瘤病，该病多在成年人时期才开始出现症状，临床表现主要为进行性神经功能紊乱、共济失调、痴呆、白内障、骨质疏松、以及脑和肌腱部出现黄瘤样病变，而后来发现部分患者婴儿期出现可自行缓解的轻度胆汁淤积，幼年型白内障以及慢性腹泻，因此认为这些表现可能是固醇27-羟化酶缺乏的早期临床症状［17-19］。质谱分析可发现组织中异常的胆烷醇和二羟胆烷醇，神经系统并发症及质谱分析是早期诊断脑腱黄瘤病的主要依据，但确诊仍需进行基因分析。口服鹅脱氧胆酸可以降低患者血浆中的胆烷醇，同时减少尿胆汁醇的排泄，而熊去氧胆酸无明显作用。同时因为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以有效抑制内源性胆固醇合成，因此建议两者联合使用，可以达到更好效果，早期治疗预后较好。2.5α-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷（α-methylacyl-CoAra⁃cemasedeficiency）又称为先天性胆汁酸合成障碍4型（CBAS4）。Ferdinandusse等［20］于2000年首次报道了3例成年人病例，主要表现为罕见的复发性脑病，癫痫发作和认知能力下降。患者有血清降植烷酸大量堆积，但转氨酶未见明显异常，并且无脂溶性维生素吸收障碍表现。Setchell等［21］于2003年报道了1例2周龄儿童α-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷。该病主要表现为新生儿期脂溶性维生素缺乏，轻度胆汁淤积性肝病，血便。血生化检查发现肝功能轻度异常，肝活检显示为肝巨细胞样变，肝细胞坏死，尿液质谱分析显示25R-三羟基胆烯酸明显升高。给予患儿初极胆汁酸及脂溶性维生素治疗预后良好。2.6胆汁酸酰化反应过程中的酶缺陷初级胆汁酸最后与甘氨酸和牛磺酸结合生成结合胆汁酸，此反应共有两个酶催化：胆汁酸-CoA连接酶及胆汁酸CoA：氨基酸N-酰基转移酶。前者是胆汁酸结合过程的限速酶；后者催化牛磺酸及甘氨酸与胞质中胆汁酸CoA相结合。有学者报道1例胆汁酸-CoA连接酶缺陷病的青少年［2］，主要表现为血清胆红素、转氨酶升高，但γ-GT正常，对其多种体液检查未发现胆汁酸-CoA连接酶及其衍生物，但未行基因学分析。目前仍未见有明确基因学异常的病例报道，但有学者在胆汁酸-CoA连接酶缺陷的小鼠中观察到类似临床表现［22］，因而推测人类可能存在相关疾病。Carlton等［23］发现一些Amish族人有家族性高胆烷血症，后在其他种族人群中也有病例报道［24］，其病因为编码胆汁酸-CoA：氨基酸N-酰基