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L/O/G/O生物等效性试验受试者管理和质量控制SubjectsManagementQualityControlinBETrials北京大学人民医院方翼生物等效性试验受试者管理和质量控制SubjectsManagementQualityControlinBETrials北京大学人民医院方翼YourCompanysloganinhere内容生物等效性试验背景介绍生物等效性试验研究设计生物等效性受试者管理环节提高受试者管理质量的其他措施4123生物等效性定义《总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告》（2016年第61号）FDA联邦食品药品化妆品法案505(j)(8)中国：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。FDA：是指同一活性成分在不同制剂产品中释放相同，因此吸收速度和程度相同。一个潜在的生物等效性概念是指如果一个药品与另一药品含有相同的活性成分，且它们的化学性质相同、到达作用部位的速度和程度相同，那么它们就是生物等效的并且可以替代另一个药品。生物等效性试验适用对象《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》2016年51号4类：仿制境内已上市原研药品：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。3类：仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品：具有与原研药品相同的用法用量的原料药及其制剂。生物等效性试验适用对象3.化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。2.国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。1.化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》国办发〔2016〕8号的生物等效豁免《人体生物等效性试验豁免指导原则》2016年第87号对于BCS1类的药物需要证明以下几点仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。药物具有高渗透性；药物具有高溶解性；的生物等效豁免《人体生物等效性试验豁免指导原则》2016年第87号对于BCS3类的药物需要证明以下几点仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；药物具有高溶解性；各国生物等效性试验指导原则的比较试验设计受试者的选择参比制剂的选择生物等效性的判定相同点不同点相同点不同点相同点不同点FDA标准的设计都是2×2的双周期交叉试验设计。对于长半衰期药物，也可以接受平行设计。对于高变异药物，推荐使用重复交叉试验设计。建议采用单次给药试验。多次给药：于安全性/耐受性原因，只能对患者进行研究，而患者无法停止用药均建议优先选择健康志愿者为受试者，但由于安全性原因，也可选择患者进行生物等效性研究。一般为24或36名成年人，对于高变异药物采用比例标化的平均生物等效性试验时，FDA要求例数不少于24例FDA在处方药及非处方药的目录中，规定了参比药品目录，AUC和Cmax几何均值比的90％置信区间均应在80％～125％范围内。EMA由于安全性/耐受性原因，只能对患者进行研究，而患者无法停止用药;二是由于分析方法检测灵敏度不够，需要多次给药达到较高的浓度。EMA对受试者例数的要求是不少于12例在欧盟已经获得上市授权的药品，并具有全面的药效和安全性资料。因此原研产品的昀初批准剂型应该是首选。仅对高变异药物在满足特定条件的情况下才可将Cmax放宽至75％～133％CFDA尚未有明确规定受试者例数为18～24例基本可满足要求。但对于高变异药物(个体内变异30％者)，则应当适当增加样本量。首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物对于窄治疗窗药物，应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围内容生物等效性试验背景介绍生物等效性试验环节生物等效性受试者管理环节生物等效性试验质量控制4123生物等效性临床试验研究设计速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计单剂给药交叉试验设计实验室检查生命体征体重第一周期第二周期A组服试验药物B组服对照药物A组服对照药物B组服试验药物清洗期给药1320出院入院14给药出院1517随访筛查-1入院研究-1日前方法学的确定临床研究临床前研究出组管理单剂给药平行试验设计随访15筛查-1入院实验室检查生命体征体重研究-1日前出院随访给药13148PKA组服试验药物B组服对照药物方法学的确定临床研究临床前研究随访出院随访给药314出组管理0100200300400500201220132014201585928140405010015020025030020122013201420152961762791432012~2015仿制药临床申请获批数量2012~2015仿制药生产申请获批数量CFDA2012~2015年仿制药临床及生产申请数量4年共有662件临床申请获得批准4年共有894件生产申请获得批准FDA2015年仿制药批准和预批准情况2015年超过700个仿制药获得批准和暂时性批准，为历史之昀。包括580个批准和146个暂时性批准。其中更包括了83个首仿药批准（按ANDA即简略新药申请号计），此外，还在当年12月份创造了自GDUFA计划实施以来单月批准数量昀高记录（99个）。需求量大，具有资质开展生物等效性的机构数量少CFDA能查询到的“药物临床试验机构名单”共有467家，其中北京共有50余家。生物等效性试验将是未来几年各个临床试验机构工作开展的重点之一，其中，规范受试者管理的各个环节是确保试验质量、结果科学可靠的关键。需求：未上市；已上市：涉及292个品种，17000多个文号，2018年底完成一致性评价。内容生物等效性试验背景介绍生物等效性试验研究设计生物等效性受试者管理环节提高受试者管理质量的其他措施4123受试者招募途径招募途径印刷材料、电视广告、邮件推送、电话邀请；微信平台、受试者qq群；专业的SMO公司传统招募广告社交媒体宣传网络化的受试者数据库；FDA建议招募广告中包含以下内容：（1）PI和研究机构的名称及地址；（2）研究条件或研究目的（3）纳入与排除标准概述；（4）主要受益（5）承诺试验时间；（6）联系信息注：（1）所有招募途径必须先经过伦理委员会的批准。（2）有关于报酬的信息不应该被特别标注，如使用较大或较粗的字体。应避免表示过分夸大的承诺。知情同意四要素必要信息•一般采用受试者能够通俗易懂的文字，尽量避免使用专业术语•对于受试者提出问题给予详尽而清楚的解释。•在安静和单独的环境下进行,避免受试者受到压力•知情同意书(一式两份)签署后向每一位受试者提供一份双方都签过字的知情同意书副本充分理解完全自愿书面签署•研究项目的总体情况介绍•预期的受益和风险•参加试验的权利与义务•给予受试者充分的考虑时间•不能胁迫或不正当地影响受试者做出是否参加试验的决定知情同意是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。受试者筛选管理筛选过程中的主要难点：生物等效性试验一般受试者多为健康人，有些受试者为了获得高额的试验报酬，隐瞒既往参加试验经历，短时间内多次参与临床试验。健康受试者参与试验报酬表2000年（元）2015年（元）一线机构约3000~4000约5000~8000二线机构约1200~1600约3000~4000其他机构约800~1000约1000~2000健康受试者人群来源广泛，但其流动性大、文化背景复杂，参与临床试验的目的往往在于获得报酬，而，忽略了可能存在的风险，成为“职业试药者”。重复参与试验带来的危害对整个社会而言对临床试验而言对受试者自身而言·不同试验药物在体内蓄积，给身体健康带来潜在的危害；·一些大分子和小分子在体内相互作用，产生危害；·一些生物制剂，可能会引起免疫紊乱，产生抗体。•既往试验药物对药动学参数产生干扰，使得生物等效性的判断产生偏差•由于既往药物体内蓄积，对试验结果造成偏差，给药企带来一定的经济损失·由于试验数据不准确，导致原本有治疗效果的药物未能上市；·药品上市之后，由于试药不规范而导致药品的疗效和负作用信息不准确。避免受试者反复参加试验的措施网络化的受试者数据管理库住院医生工作站对既往信息的记录银行卡与身份证对应给予补偿详细的体格检查①临床试验结束后，将补偿款统一采用向银行卡汇款的方式。②要求汇款银行卡的开户信息必须与身份证上的信息保持一致，避免有些受试者拿他人的身份证冒名顶替参与临床试验，①仔细询问病史。②查体时注意细节，如手臂是否有新鲜的针眼，一般新鲜针眼消退需要15ｄ左右。③观察皮下注射部位，或肌注部位是否有疤痕。①由北京科委主持下推出了临床研究受试者数据库系统，北京市研究机构几乎全部覆盖。②多中心信息共享，建立网络化的受试者数据库，通过身份证、指纹甚至角膜等多种身份识别系统对受试者既往参与临床试验信息实行动态监控。①可获得受试者既往在该医院的就诊及参与临床试验的情况。②与既往的基本情况进行比对。③与既往的CT，B超，X片等影像学资料进行比对，判断是否为同一受试者。解决措施受试者筛选项目问诊、查体、记录生命体征其他：酒精呼气试验、血和尿HCG检查、药物滥用筛查等心电图血常规、尿、便常规、血生化筛选项目肿瘤标志物，免疫学检查影像学检查：胸部X线检查、腹部B超、CT受试者的选择目标人群性别目标人群例数年龄年龄在18周岁以上（含18周岁）一般为18～24例，对于高变异药物(个体内变异30％者)，则应当适当增加样本量。一般采用健康受试者进行生物等效性研究，但当试验药物存在安全性的风险时（如抗肿瘤药物），则应入选试验药物拟适用的患者人群。如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者受试者纳入和排除标准纳入标准排除标准1.健康成年志愿者，年龄18～45岁，组内受试者年龄差不超过10岁。2体重：不低于50kg，体重指数在18~28。3血常规，尿常规，便常规、血生化（肝功能，肾功能），肿瘤标志物，免疫学检查（乙型肝炎病毒表面抗原HBsAg，抗-HCV抗体、抗-HIV抗体、抗梅毒螺旋体抗体）；胸部X线检查、腹部B超检查、心电图检查、血和尿HCG检查（女性）、酒精呼气试验检查。根据这些项目的筛查检查结果，由本试验的主要研究者判定可以参加试验的人。4自愿参加临床试验，具有知情同意能力，能够遵守参加本次试验各注意事项，能接受试验计划书中规定的各项诊察和检查得到了其参加本次试验的、本人自愿签署的知情同意书。1.正在接受疾病治疗（看病或者服药）。2.有不适合本试验的既往病史。3.有药物过敏史。已知对试验药成分过敏者或对任何药物或食物过敏史或花粉过敏史者；4.过度饮酒和经常吸烟（住院期间不能禁酒，禁烟）者。经询问，饮用超过28单位/周酒精者；经询问，吸烟超过5支/日或等量烟草者。5.入住本次试验Ι期病房前90天内参加过其它临床试验，服用过治疗药物者。6.入住本次试验Ι期病房前两周内服用过其他药物以及本次试验结束之前需要服用其他药物者。7.入住本次试验Ι期病房前3日内，摄入过葡萄柚水果（包括饮料）含有圣约翰草（St.John'swort）的食品及健康食品（含营养补充剂，饮料）。8.筛选期间出现有临床意义的实验室检查异常值者。9.其他，如主要研究