群体药物动力学分解

群体药物动力学（PopulationPharmacokinetics）Contents1、概述Introduction2、原理Fundamentals3、模型化过程Processofmodeling4、应用Application目录contents运用概率论和数理统计原理、方法，结合医药卫生工作的实际情况，阐述医学科研设计的基本情况，研究医学资料的收集、整理和分析的方法学总称，它是认识医学现象数量特征的重要工具。基本步骤：研究设计，搜集，整理，分析医学统计学1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理；2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度与时间的关系，测出有关药物动力学参数，充分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物动力学水平。药物动力学在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其他人的影响，研究群体这种影响作用的理论，既是群体动力学。群体动力学群体药物动力学概述SummaryforPopulationPharmacokinetics群体药物动力学是研究药物在某一特定群体中的动力学特征，通过统计学处理来全面分析药物与机体的各种相互作用。PopulationPharmacokineticsdescribesthedynamiccharacteristicsofdrugsinacertainpopulation,givesgeneralanalysisofkindsofinteractionbetweendrugsandthebodyinstatistics.观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征Toinvestigatethepopulartionpharmacokineticandpharmacodynamiccharacteristics观察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响TOidentifytheimpactofcovariatesinpopulationpharmacokineticsandpharmacodynamics评估随机变异性的影响Toevaluatetheimpactofrandomvariability研究目的123群药物动力学体研究的目的Objectivesofpopulationpharmacokineticcharcteristics群体药物动力学的特点Characteristicsofpopulationpharmacokinetics123对于数据组与稀疏数据组均可以进行分析Userfuleitherforrichorspaesedataset应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间Userfulinpreclinicalpopulationdataanalysisandextrapolatingbetweendifferentspecies可对不同期或不同次的实验结果进行同时分析Analyzingtheresultsobtainedfromdifferentperiodsordifferentlotssimultaneously4群体模型的建立可为临床实验计划的伪真提供础Clinicaltrialsimulationbasedonpopulationanalysis56有助于临床各期实验中对于药物动力学-药效动力学相关关系的研究Trialsindifferentclinicalphasasbenefitedfrompopulationanalysis对于相关因素的分析可以为未来的实验设计、剂量选择提供指南Futerstudyanddosagedesignbenefitedfromcovariatefactoranalysis群体药物动力学原理FundamentalsofPopulationPharmacokinetics与普通药物动力学的原理相似，群体药物动力学也是通过建立动力学模型，拟合找出一组数据，以使由模型求出的拟合值与实际得到的观测值之间的偏差最小，这种偏差通常由目标函数（objectivefunction，OF）的公式来定义。寻求最佳模型的过程实际上就是使目标函数最小化的过程。Besimilartothefundamentalsofordinarypharmacokinetic,populationpharmacokineticsisalsopredictingadatagroupthroughfounddynamicmodelstominimumthedeviationsbetweenpredictionsandobservations.Thedeviationsareusuallydefinedbyobjectivefunction(OF).Theprocessofsearchingfortheperfectmodelsistheprocessofminimumtheobjectivefunction.普通药物动力学中常用拟合方法的原理Fundamentalsofmethodsinordinarypharmacokineticstudies一、最小二乘法（ordinaryleastsquares，OLS）OFOLS=∑i(Obsi—Predi)2目标函数OF是各个观测值与拟合值之差的平方和，当确定在各个数值段观测值的随机误差均基本相等时应用。Objectivefunction(OF)isthequadraticsumofeachpredictionsandobservations,itisusedwhenrandomerrorsofobservationsineachdatasegmentarenearlyequally.二、加权最小二乘法(Weightedleastsquares，WLS)Wi是对第i个观测值Obsi的加权。iiiiWLSWedOBSOF2)Pr(三、扩展最小二乘法(Extendedleastsquares，ELS)Vari是误差模型参数。iiiiiELSVarVaredObOF]ln)Pr([2固定效应因素Fixed-effectfactors影响观测结果的误差因素Factorsthatmayinfluencetheobservations随机效应因素Randomeffectsfactors固定效应因素(Fixed-effectfactors)这是一类可测定、可衡量的因素，例如个体间差异如年龄、身高、体重、性别、生理病理状态、实验时间和场所等，在模型中与这类因素相关的参数成为固定效应参数（fixed-effectparameters）。Thesefactorscanbemeasuredanddetermined,suchasindividualdifferenceetage,height,weight,gender,physiologicalandpathologicalstate,experimentaltimeandspotsandsoon.Parametersreferringtothosefactorsarefixed-effectparameters.例：当群体的平均体重为70kg时，可以用如下公式评估体重（BW）对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响。θj是对参数典型值Zj的体重校正因子。)70(),70(BWBWjZjPpopj随机效应因素(Randomeffectsfactors)随机效应因素是一类不可观测的因素。例如一些未知的生理病理学状态，无法测定的生物化学或病理学差异,分析测量误差等。Randomeffectsfactorscannotbeobserved.Suchassomeunknownphysiologicalandpathologicalstates,biologicalchemistryorpathologydifferencethatcannotbemeasured,deviationandsoon.个体间随机效应（inter-individualrandomeffects）残留随机效应(residualrandomeffects)加和型（additive）比例型（proportional）指数型（exponential）ipopiPP)1(ipopiPP)(ipopiEXPPP个体间随机效应(inter-individualrandomeffects)残留随机效应(residualrandomeffects)TEXTTEXTTEXTTEXTTEXT残留随机效应是指由一些不可知因素导致的拟合值与观测值之间的差异。包括个体内和实验间的随机效应；用模型参数的个体间随机差异无法解释的部分。Residualrandomeffectsrefertodeviationsbetweenpredictionsandobservationscausedbysomeunknownfactors.includingintra-individual’sandinter-experiment‘srandomeffects,andthesecannotbeexplantedbyinter-individualrandomdifferencesofmodelparameters.TEXTTEXTTEXTTEXTTEXT指数型误差(exponentialerrors)残留误差（residualerrors）比例型误差(proportionalerrors)加和型误差Additiveerrors结合型误差（combinationofaddandproerrors）残留误差(residualerrors)：如模型本身的错误、测定误差以及不易觉察的环境噪音等。residualerrors:SuchasImpropermodels,measurementerror,tinyenvironmentalnoiseandsoon.加和型误差(Additivetypeerror)：是观测值与拟合值之间的差Additivetypeerror:subtractionbetweenpredictionsandobservations.误差的存在独立于观测值的大小，属于绝对误差。Additiveerrorsareabsoluteerror,independentontheobservations.edObsPr比例型误差(proportionalerrors)：公式误差的大小与拟合值成比例的变化，属于相对误差。proportionalerrorsarerelativeerror,proportionatetothepredictions.)1(PredObs指数型误差(exponentialerrors)：公式比例型误差和指数型误差在性质上有许多相似之处。exponentialerrorsaresimilartoproportionalerrors.)(PrEXPedObs结合型误差：实际情况中往往是加和型和比例型两类误差模型的共同存在（Combinationofadditiveandproportionalerrors）由上所述，可知观测值与拟合值之间的误差来自于固定效应和随机效应的双重影响。21)1(PredObs例：假设个体内和个体间的随机差异均可以用比较简单的加和模型来表述的话，那么个体j的第i个观测值、相应的拟合值与这些差异的关系可以表述如下：ti是与第i个观测值对应的时间点，符号k是模型中参数的个数之和，Ppop是群体药物动力学参数的典型值。jjkpopkjpopjpopijjkjjiijijiPPPtfiPPPtfedObs),,(),,(Pr221121群体药物动力学的研究方法methodsinpopulationpharmacokineticstudies231简单平均数据法naïveaveragedata.标准两步法standardtwostage一