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流行病学贾存显山东大学詹思延北京大学第十七章药物流行病学（Pharmacoepidemiology）目录第一节：概述第二节：药物流行病学的资料来源及收集第三节：药物流行病学研究方法和设计原则第四节：ADR因果关系评价01020304重点难点※药物流行病学定义※药物流行病学研究内容※研究设计原则※ADR因果关系评价准则第一节概述1.药品相关概念（1）药品与药物①药品指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品。②药物指所有具有治疗功效的外源性物质。因此，药品强调其商品属性，是经过国家食品药品监督管理部门审批，允许其上市生产、销售的药物，不包括正在上市前临床试验中的药物。（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述1.药品相关概念（2）不良反应与不良事件①我国在《药品不良反应报告和监测管理办法》中对药品不良反应（adversedrugreaction，ADR）的定义是：“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。②药品不良事件（adversedrugevents,ADE）是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。（3）药源性损害广义的药源性损害是指药物引起的任何不良情况，既包含正常用量、正常用法下出现的药品不良反应，也包含不合理用药或用药错误导致的一些严重症状或疾病。（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述2.药物流行病学的产生（1）临床药理学及治疗个体化的需要（2）从无对照的个案报告到有对照的流行病学研究（3）反应停事件（4）WHO药物不良反应监测中心的成立（5）国际和我国药物流行病学学会的成立（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述3.药物流行病学的发展（1）国际药物流行病学的发展①国际药物流行病学学会成立；《药物流行病学和药物安全学杂志》被Medline索引和收录。②目前国际流行病学的方法学不断发展，如神经网络、倾向评分、敏感性分析以及其他一些方法得到更多地应用；遗传药理学的发展将促进个体患者的精准医疗。③新的研究领域将继续发展，如药物利用研究、药物经济学研究，两种或多种药物同时使用时的相互作用等。④计算机化的数据库管理及应用也将需要更多的新技术和新方法。（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述3.药物流行病学的发展（2）我国药物流行病学的发展①研究领域在不断扩大。从ADR监测到ADE监测，再到药物警戒、药品风险管理的研究；在循证思想下的药物效应研究；以及药物经济学研究、生命质量评价等。②在中国，目前药物流行病学已经成为一门涵盖数据管理与挖掘、方法学探索、药物效应研究、药品风险管理等方面的系统性学科，其在药物的合理应用中将发挥越来越大的作用。（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述4.药物流行病学的定义（1）药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用。——临床药理学家的角度（2）药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗。——流行病学家的角度（3）定义的扩展药物流行病学应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的。（一）药物流行病学的产生和定义第一节概述1.药物安全性评价（1）ADE/ADR发生率和相关风险因素调查分析。（2）数据库挖掘和安全信号的检出和分析。（3）药品上市后监测方法的规范化与实用化。（4）研制实用药品不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图。2.药物有效性评价疗效比较研究指的是系统研究预防、诊断、治疗和监测健康状况的不同干预和策略在真实世界中的风险和效益，它通过开发、扩充和使用各种数据来源和方法，评价不同患者群的健康相关结局，从而告知患者、医务人员、决策者哪种干预最安全、有效、易得。（二）药物流行病学的主要研究内容第一节概述3.药物利用研究（1）药物利用（drugutility）：“药物的上市、销售、处方及使用情况，特别强调其产生的医疗、社会和经济效果”。（2）药物利用研究可以是定量研究或定性研究。4.药物经济学评价成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析或最小成本分析。（二）药物流行病学的主要研究内容第一节概述1.提高上市前临床试验的质量2.主要用于上市后（post-marketing）研究主要用途：（1）补充上市前研究中未获得的信息（2）获得上市前研究不可能得到的新信息（三）药物流行病学的意义第一节概述（1）补充上市前研究中未获得的信息①确定药物不良反应的发生率，或是有效效应的频率；②了解药物对特殊的人群如老人、孕妇和儿童的作用；③研究并发疾病和合并用药的影响；④比较并评价新药是否更优于其他常用药物。（三）药物流行病学的意义第一节概述（2）获得上市前研究不可能得到的新信息①发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并加以验证；②了解人群中药物利用的情况；③了解过量用药的效果；④对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。（三）药物流行病学的意义第一节概述第二节药物流行病学的资料来源及收集1.生命统计资料（1）人口资料（2）死亡资料（3）疾病资料2.有关机构收集的资料3.药厂及药商拥有的资料4.医院的资料（一）常规资料第二节药物流行病学的资料来源及收集1.常见的电子数据库（1）药品不良反应自发报告数据库（2）处方事件监测数据库（3）大型的管理型医疗保险、救济、保健数据库（4）电子医疗病例数据库2.常见的电子数据库特点（二）电子数据库资料第二节药物流行病学的资料来源及收集常见大型电子数据库和其各自特点第二节药物流行病学的资料来源及收集1.进行专题研究收集资料时应保证真实性、完整性、代表性和可比性。2.专题资料的收集方式同一般流行病学研究。（三）专题资料第二节药物流行病学的资料来源及收集1.发表在各种出版物、期刊上的文献，也是药物流行病学研究中可能利用到的资料。2.目前对这些资料开展研究最常用的方法为系统综述和meta分析。（四）文献资料第二节药物流行病学的资料来源及收集第三节药物流行病学研究方法和设计原则药品上市后研究可根据研究目的使用流行病学的各种研究方法。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则常用的研究方法（按设计类型分类）1.药物不良反应信号的产生和分析（1）病例报告和病例系列①病例报告对发现这些可疑的ADR具有重要的信号作用。但病例报告没有对照组，不能确定两者的因果关系；而且一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。②药物上市后，通过病例系列（caseseries）可以定量研究某种ADR/ADE的发生率；还可以发现某些特殊的不良反应。但这种方法同样没有对照组，不能排除背景事件率的影响，论证因果关系的力度较弱。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则1.药物不良反应信号的产生和分析（2）生态学研究①以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究。②ADR/ADE调查中，该方法是从群体角度描述某种疾病或ADR/ADE和服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据中分析某种疾病或ADR/ADE是否与服用某种药物有关，为进一步确定该疾病或ADR/ADE的原因提供研究线索。③分为生态比较研究和生态趋势研究两种类型。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则1.药物不良反应信号的产生和分析（2）生态学研究（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则1.药物不良反应信号的产生和分析（3）ADR监测或药物警戒①药品不良反应监测：药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程，是药品监管部门的常规工作，也是药品安全性研究的基础。②药物警戒：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则1.药物不良反应信号的产生和分析（3）ADR监测或药物警戒③国际上常用的ADR监测方法自愿报告系统（spontaneousreportingsystem，SRS）；重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）；重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）；速报制度（expeditedreporting）。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则④我国药品不良反应监测（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则ADR监测机构及监测网示意图1.药物不良反应信号的产生和分析（4）数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析在药物流行病学中，数据库挖掘可以理解为在医药卫生相关的数据库中，应用一些传统的流行病学和统计学知识，描述、分析在一定时间内，用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况，进而探索两者之间可能存在的关联。①ADR监测数据库的挖掘和分析②处方数据库的挖掘和分析（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则ADR监测数据库的挖掘和分析比值失衡测量法（measuresofdisproportionality）可通过上述表格计算：报告比值比、比例报告比值比、信息分数、相对比值比。如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）时，那么可疑药物和可疑不良反应间很可能存在某种联系。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则比值失衡测量法的四格表可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD处方数据库的挖掘和分析处方序列分析（prescriptionsequenceanalysis,PSA）：当某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征时，患者的处方药物记录会显示出某种特定的药物使用先后序列（顺序），因此，在大量的处方记录数据库中就会表现出特定的频率分布。处方序列对称分析（prescriptionsequencesymmetryanalysis,PSSA）：通过评价某种特定药物在服用前、后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则1.药物不良反应信号的产生和分析（5）现况调查①研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系。②在药物利用研究领域的应用更普遍，如了解某人群药物使用的特点而经常采用的两周用药调查，研究医生处方习惯的药物利用回顾（drugutilizationreview，DUR）研究等。③通过现况调查，可以了解与药物有关的事件的分布特征，为进一步的病因研究提供线索，为制定合理的药物使用策略和进行效果考核提供依据。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则2.检验信号的方法（1）病例对照研究①在研究ADR时，可将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小。②关键环节：病例的选择要排除已知病因者；选择对照时要注意排除潜在用药者；“适应证混杂”；暴露和结局的测量偏倚。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则2.检验信号的方法（2）队列研究①在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病（即不良反应）的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联。②队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。③随着药物上市后监测的完善和大型数据库链接的实现，“计算机化”的队列会在ADR研究中发挥日益重要的作用。（一）药物流行病学研究方法第三节药物流行病学研究方法和设计原则2.检验信号的方法（3）实验性研究①随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的金标准，但通常不能专门用于ADR的确证。②从伦理学及逻辑的角度都很难开展这样的研究。但在一定条件下，如果能利用流行病学随访方法来简化研究方案，就可能会使